The Polyamine Dependence of Cell Cycle Progression-Application in Breast Cancer Treatment

Abstract: Popular Abstract in Swedish I en normalt fungerande organism är det en balans mellan cellproliferation, celldifferentiering och celldöd. Olika typer av störningar av denna balansen resulterar i olika typer av sjukdomar. Denna avhandlingen handlar om när det är för lite celldöd och celldifferentiering och ökad cellproliferation. Detta leder till okontrollerad cell proliferering och resulterar i cancer. Polyaminer är en grupp molekyler som är livsnödvändiga för normal cellproliferation och polyaminnivåer är ofta förhöjda i cancerceller. Det generella syftet med avhandlingen var att öka förståelsen för polyaminernas roll i cellprogressionen och hur man kan tillämpa detta och manipulera bröstcancercellcykeln. I ett modellsystem undersökte vi cellcykelprogressionen i Chinese hamster ovary celler som uttrycker olika typer av ett enzym som är involverat i polyaminbiosyntesen och resulterar i olika polyaminnivåer. I det andra modellsystem tömde vi polyaminerna i fyra bröstcancercellinjer med olika genetisk bakgrund. Substanserna som vi använde för att tömma cellerna på polyaminer var: alfa-difluorometylornitin, 4-amidinoindan-1-one 2'-amidinohydrazon, and, N1, N11-dietylnorspermin. Cellcykelkinetiken var påverkad i båda modellsystemen av manipulering av polyaminpoolerna. De olika cellinjerna svarade olika för samma typ av behandling och inducerade olika signalvägar. Detta resulterade i olika svar i cellcykelkinetiken så som förlängning av S fasen och G1/S block. De cellcykelkinetiska effekterna kunde korreleras till förändringar i nivån av olika cellcykelregulatoriska proteiner. De olika svar hos de olika cellinjerna beror på deras genetiska bakgrund. Tillsammans visar dessa resultat hur viktigt det är att hitta biomarkörer för olika typer av substanser som påverkar polyaminpoolerna i behandling av bröstcancer. Resultaten visar att DENSPM behandling och troligtvis andra sperminanaloger är väldigt effektiv i vissa typer av den familjära formen av bröstcancer medan den är ineffektiv i andra typer av bröstcancer.