Interactions between Streptococcus pyogenes and the human immune system, with special reference to C4b-binding protein

Abstract: Popular Abstract in Swedish POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING IMMUNFÖRSVARET OCH KOMPLEMENTSYSTEMET Till skydd mot infektioner har människan sitt immunförsvar. Här ingår till exempel vita blodkroppar och en mängd olika proteiner. En viktig grupp av proteiner kallas för komplementsystemet, vilket består av ca 30 proteiner som kan angripa bakterier och andra oönskade partiklar och delta i för-störelsen av dem. Komplementsystemet regleras av ett flertal proteiner som förhindrar att människans egna celler kommer till skada i processen. Ett sådant reglerprotein är C4BP som studeras i denna avhandling. Sjukdomsframkallande mikroorganismers förmåga att orsaka infektion beror ofta på att de har utvecklat strategier för att undkomma attack av komplementsystemet. En strategi kan vara att utnyttja de reglerande pro-teiner som värden använder för att skydda sig själv. Om dessa binds till mikroorganismens yta kommer de att kunna förhindra att komplementsys-temet aktiveras på mikroorganismens yta eller i dess närhet. STREPTOCOCCUS PYOGENES (GRUPP A STREPTOKOCKER) Streptococcus pyogenes, eller grupp A streptokocker, är en av de vanligaste sjukdomsframkallande bakterierna hos människan. Den ger upphov till bl. a. halsfluss och svinkoppor, men kan även orsaka djupare och mer livshotande infektioner. S. pyogenes är den bakterie som för några år sedan figurerade i pressen som den s.k. “mördarbakterien”. S. pyogenes uttrycker ett flertal strukturer som skulle kunna hjälpa bakterien att undgå attack från immunförsvaret. De viktigaste strukturerna anses vara de s.k. M-proteinerna som hindrar de vita blodkropparna att med hjälp av komplementsystemet förstöra bakterien. Under evolutionens gång har det utvecklats flera olika typer av M-proteiner och de kan skilja sig mycket i struktur mellan olika stammar av S. pyogenes. Denna variation bidrar till att man inte blir immun mot halsfluss utan kan drabbas av en ny infektion av en stam av S. pyogenes som uttrycker en annan typ av M-protein. Detta beror på att immunförsvaret inte ”känner igen” strepto-kocken med den nya typen av M-protein. Trots att M-proteinerna varit kända i mer än 50 år finns fortfarande många obesvarade frågor vad gäller deras funktion, speciellt hur de kan förhindra att streptokockerna förstörs av immunförsvaret. Dessutom uttrycker många stammar av S. pyogenes två stycken s.k. ”M-lika” proteiner, vilka liknar de tidigare studerade M-proteinerna men till skillnad från dessa inte har visats ha en skyddande effekt gentemot immunförsvaret. Infektioner med S. pyogenes är ett stort hälsoproblem både i utvecklade länder och utvecklingsländer och det vore önskvärt att kunna utveckla ett vaccin. För att göra detta måste man förstå de mekanismer som strepto-kockerna använder sig av för att infektera människan. ARBETE I–IV Vi har funnit att många stammar av S. pyogenes binder C4BP via sina ”M-lika” proteiner och att det bundna C4BP:t har kvar sin reglerande funk-tion i komplementsystemet (arbete II). Vår hypotes är att att bakterien på detta sätt kan använda sig av C4BP för att skydda sig mot attack av kom-plementsystemet. I arbete III lokaliseras den C4BP-bindande ytan hos de ”M-lika” proteinerna och visas vara belägen i den mest variabla delen av dessa proteiner. Detta tyder på att interaktionen med C4BP är av betydelse för streptokockerna eftersom denna egenskap bibehållits trots att evolu-tionen drivit fram en variation av M-proteinernas struktur. För att studera vilka strukturer hos bakterien som är viktiga när den skall orsaka infektion behöver man på genetisk väg framställa varianter av bakterien som saknar enbart de strukturer man studerar. Dessa s. k. mu-tanter kan sedan användas för att studera t. ex. växt i blod, vidhäftning till humana celler eller förmåga att orsaka sjukdom hos djur. I arbete IV an-vänder vi en vanlig streptokockstam för att framställa mutanter som saknar endera eller båda av de två ”M-lika” proteiner som uttrycks av denna stam. Ett av dessa M-lika proteiner binder C4BP. Dessa mutanter testas i försök där de får växa i blod (som bl. a. innehåller komplentsystemets faktorer och vita blodkroppar), vilket anses vara ett sätt att studera hur sjuk-domsframkallande en bakterie är. Resultaten visade att vart och ett av de två ”M-lika” proteinerna kan förhindra att streptokockerna förstörs av im-munförsvaret. Eftersom båda dessa proteiner skyddar bakterien mot im-munförsvaret kan de nu definieras som ”M-proteiner”. Resultaten tyder dock på att det bakterieprotein som binder C4BP är viktigast för den skyddande funktionen. Att studera ett protein hos olika arter är ett sätt att få ökad kunskap om hur proteinet fungerar hos människa. I arbete I studeras C4BP hos ko och jämförs med C4BP hos människa. Hos människan interagerar C4BP med det blodproppshämmande protein S men hos kon finns inte detta komplex. Våra undersökningar ger en förklaring till denna skillnad eftersom det visade sig att en del av kons C4BP saknas i den region som hos män-niskans C4BP binder protein S.