Protein aggregation: Computational modeling and Monte Carlo algorithm development

Abstract: Popular Abstract in Icelandic Við könnumst flest öll við prótín (eggjahvítuefni) af innihaldslýsingu hvers kyns matvæla. En prótín eru annað og meira en bara orkugjafi. Prótín gegna fjölmörgum veigamiklum hlutverkum í nær öllum líffræðilegum ferlum. Þau hraða ýmsum efnahvörfum, flytja efni í gegnum frumuhimnur, aðstoða við boðskipti bæði innan og á milli fruma, og gegna mikilvægu hlutverki í starfsemi ónæmiskerfisins, svo fátt eitt sé nefnt. Prótín eru línulegar keðjur myndaðar úr 20 mismunandi gerðum amínósýra sem finnast í náttúrunni. Í gegnum flókið samspil mismunandi víxlverkana á milli amínó-sýranna mynda flest prótín einstæða þrívíða byggingu, sem er þeim nauðsynleg til að gegna líffræðilegu hlutverki sínu. Á síðustu árum hefur athyglin þó í auknum mæli beinst að hópi prótína sem ekki hafa vel skilgreinda heildarbyggingu, heldur eru óregluleg. Þrátt fyrir að lífverur hafi með tímanum myndað háþróuð ferli til að hafa eftirlit með og stýra virkni og víxlverkunum á milli prótína kemur fyrir að þau missa sína réttu byggingu, byrja að festast saman og mynda útfellingar. Þessar útfellingar eru taldar tengjast fjölmörgum alvarlegum sjúkdómum, svo sem Alzheimerssjúkdómi, Parkinsonsveiki, sykursýki II og blandaðri hreyfitaugungahrörnun (ALS). Það er því einsýnt að aukinn skilningur á virkni þeirra prótína sem tengd hafa verið sjúkdómum og á myndun útfellinga er gríðarlega mikilvægur og gæti verið forsenda fyrir þróun á áhrifaríkum lækningameðferðum. Í þessari ritgerð beitum við tölvureikningum sem eru byggðir á eðlisfræðilegum líkönum til að rannsaka mismunandi þætti í útfellingaferlinu. Í greinum II og IV rannsökum við prótínin α-synuklein, tengt Parkinsonsveiki, og Aβ, tengt Alzheimerssjúkdómi. Bæði þessi prótín hafa óreglulega byggingu og mynda reglulegar torleysanlegar útfellingar sem nefnast mýlildi, en myndun þeirra er talin valda eitrunaráhrifum sem líklega eru orsakavaldur í áðurnefndum sjúkdómum. Í grein V skoðum við stöðugleika prótínsins superoxide dismutase 1, sem talið er tengjast blandaðri hreyfitaugungahrörnun. Einnig skoðum við tilhneigingu mismundi hluta þess til að mynda útfellingar. Í grein III hönnum við einfalt líkan til að rannsaka myndun mýlilda. Líkanið gerir okkur kleift að kanna myndun fremur stórra útfellinga, sem sér í lagi leyfir okkur að skoða samspil lengdar og breiddar mýlildanna. Prótín eru stórar sameindir með gríðarlegum fjölda mögulegra ástanda, sem gerir tölvureikninga sérlega krefjandi. Í greinum I og VI þróum við aðferðir til að hraða Monte Carlo hermireikningum fyrir flókin kerfi, svo sem prótín. Popular Abstract in Swedish De flesta av oss känner till proteiner från livsmedelsmärkningar. Men proteiner är mer än bara ett näringsämne. Proteiner utför olika centrala funktioner i nästan alla cellprocesser. De katalyserar metaboliska reaktioner, transporterar ämnen genom cellmembraner, hjälper till med kommunikation inom och mellan celler och spelar en viktig roll i vårt immunförsvar, bara för att nämna några exempel. Proteiner är linjära kedjor uppbyggda av 20 olika typer av naturligt förekommande aminosyror. Genom en komplex växelverkan mellan olika aminosyror bildar de flesta proteiner en unik tredimensionell struktur, som är väsentlig för deras biologiska funktion. Under de senaste åren har emellertid ett växande intresse riktats mot den grupp av proteiner som kallas oordnade och saknar väldefinierad struktur. Även om organismer har utvecklat ett raffinerat försvars- och kvalitetskontrollsystem för att övervaka sina komplexa proteinmolekyler, kan saker ibland gå fel så att proteiner börja felveckas och klumpa ihop sig på ett okontrollerat sätt, till proteinaggregat. Felveckning och aggregegation av proteiner har kopplats till flera allvarliga sjukdomar, såsom Alzheimers sjukdom, Parkinsons sjukdom, diabetes typ II och amyotrofisk lateralskleros (ALS). Kunskap om den molekylära grunden för proteinfelveckning och aggregation är därför av stor betydelse, och är en förutsättning för rationell utveckling av terapeutiska strategier. I denna avhandling använder vi datorsimuleringar baserade på fysikaliska modeller för att undersöka olika aspekter av aggregationsprocessen. I artiklarna II och IV studerar vi proteinerna α-synuklein (förknippat med Parkinsons sjukdom) och Aβ (förknippat med Alzheimers sjukdom). Båda dessa proteiner är oordnade, och bildar regelbundna olösliga aggregat som kallas amyloid och förekommer i samband med sjukdomarna. I artikel V undersöker vi stabiliteten hos proteinet superoxiddismutas 1, som förknippas med ALS. Dessutom studerar vi aggregationsbenägenheten hos olika fragment av detta protein. I artikel III utformar vi en förenklad fysikalisk modell för amyloidbildning. Denna modell tillåter oss att studera bildandet av relativt stora aggregat, vilket speciellt gör det möljigt att studera kopplingen mellan längd och vidd på aggregaten. Proteiner är stora molekyler med ett astronomiskt antal tänkbara tillstånd, vilket gör datorsimuleringar till en utmaning. I artiklarna I och VI utvecklar vi beräkningsmetoder för att snabba upp simuleringar av komplexa system som proteiner.