Psychiatric and metabolic disturbances in experimental models of Huntington’s disease

Abstract: Popular Abstract in Swedish Huntingtons sjukdom (HS) är en ärftlig och dödlig sjukdom som karakteriseras av ofrivilliga, danslika rörelser vilket gjort att den i folkmun kallas för danssjuka. Diagnosen ställs när de motoriska problemen (ofrivilliga rörelserna) uppträder, vanligtvis i medelåldern, och dessa ökar sedan gradvis och den drabbade personen avlider på grund av sjukdomen efter cirka 15-25 år. De motoriska problemen orsakas av att nervceller i ett av hjärnans centrum för rörelsekontroll dör, vilket leder till en obalans i rörelsemönstret. Vanligt är också psykiatriska besvär såsom depression, ångest, irritabilitet och tvångstankar samt påverkan på kroppsvikt, sömn och tankeprocesserna. Dessa uppträder ofta flera år innan de motoriska störningarna börjar. De sjukdomsframkallande mekanismerna bakom dessa icke-motoriska sjukdomstecken är fortfarande inte kartlagda. Nya rön talar för att sjukdomen påverkar nervcellerna i hypotalamus så att dessa dör eller inte fungerar som de ska. Eftersom hypotalamus är hjärnans hormoncentral och spelar en viktig roll i regleringen av ämnesomsättning, sömn och känslor, så skulle förändringar i detta område kunna ge en förklaring till uppkomsten av dessa tidiga icke-motoriska besvär. HS orsakas av en förändring (mutation) i genen som kodar för proteinet huntingtin vilket leder till att proteinet blir förlängt och får toxiska effekter. Sjukdomsutvecklingen påverkas av att det sker en ansamling av det förlängda proteinet i nervceller i hjärnan. Om man bär på den sjukdomsframkallande genen så utvecklar man HS. Genen nedärvs autosomalt dominant vilket innebär att om en förälder är genbärare så är det femtio procents risk för varje barn att få sjukdomen. Det finns idag inga botemedel eller bromsmediciner mot HS. Det enda man nu kan göra är att försöka lindra symptomen med olika mediciner och god omvårdnad. HS beror på att en enda gen är förändrad vilket gör att man på många olika sätt kan studera genförändringen och de sjukdomsframkallande mekanismerna i laboratoriet. Vanligast är att man använder sig av genetiskt modifierade möss, vilket i detta fall innebär att man introducerat den muterade HS genen i mössens arvsmassa. Syftet med denna avhandling har varit att studera de sjukdomsframkallande mekanismerna bakom icke-motoriska symtom vid HS. Mer specifikt så har vi försökt kartlägga sambandet mellan sjukliga förändringar i hypotalamus, orsakade av det muterade huntingtin-proteinet, och störningar i ämnesomsättningen och känsloverksamheten. Vi har använt flera olika tekniker för att studera detta i laboratoriet. I störst utsträckning har vi använt genetiskt modifierade möss som bär den förlängda HS genen. Dessa möss har visat sig ha vissa motoriska svårigheter och vi har nu även sett att mössen tidigt uppvisar depressions- och ångestliknande beteende. De har även störningar i ämnesomsättningen, vilket visar sig som ökad aptit, kroppsviktsförändringar och ändrade nivåer av aptitreglerande faktorer i blodet. Även om möss inte kan spegla hela det kliniska sjukdomsförloppet så tyder detta på att samma eller liknande förändringar sker i mössen som i HS-patienter. Genom att minska nivåerna av det muterade proteinet enbart i hypotalamus i dessa möss så kunde vi förhindra att de utvecklade dessa icke-motoriska symtom. Utöver detta har vi sett att när friska möss enbart har den förlängda HS genen i hypotalamus så får de problem med ämnesomsättningen. Detta talar för att viktiga förändringar sker i hypotalamus vid HS och att dessa spelar en stor roll för uppkomsten av icke-motoriska besvär, såsom störningar i ämnesomsättning och psykiatriska symtom. Nya behandlingsmöjligheter som fördröjer eller hindrar att just hypotalamus och dess signalvägar drabbas kan vara en lovande strategi. En sådan behandling skulle kunna innebära en bättre lindring av symtomen och förhoppningsvis ett bättre och längre liv för de som drabbas av den förödande sjukdomen HS.