Escherichia coli Fimbriae, Bacterial Persistence and Host Response Induction in the Human Urinary Tract

Abstract: Popular Abstract in Swedish Urinvägsinfektioner (UVI) är en av våra vanligaste infektionssjukdomar och orsakas oftast av bakterien Escherichia coli (E. coli). Infektionernas svårighetsgrad varierar, beroende på samspelet mellan bakterie och värd. Njurbäckeninflammation kan orsaka allvarliga störningar av njurfunktionen och kan till och med vara livshotande. Blåskatarr är en mindre allvarlig sjukdom, men leder till stort lidande och sjukfrånvaro. Den vanligaste formen av UVI är dock asymptomatisk bakteriuri (ABU) som innebär att urinvägarna är koloniserade av miljontals bakterier utan att patienten utvecklar symptom. ABU förekommer hos ca 1% av skolflickor, 2% av gravida kvinnor och hos upp till 20% av äldre män och kvinnor. UVI kan således studeras både pga sin relevans och som modell för de molekylära mekanismer som bestämmer infektionernas svårighetsgrad. Denna avhandling berör den kontakt mellan bakterie och värd som bestämmer det fortsatta sjukdomsförloppet. Det finns stora skillnader mellan de virulenta bakterier som orsakar allvarlig njurinfektion och de relativt avirulenta bakterier som orsakar ABU. Virulensen beror bl.a. på bakteriernas kontakt med slemhinnan, som förmedlas av fimbrier, vilka likt spröt sträcker sig ut från bakterieytan. Fimbrierna binder till speciella receptorer på patientens celler. P fimbrier är särskilt vanliga hos de mest virulenta stammarna, och förmedlar adhesion till urinvägsepitel. I cellbiologiska modeller och djurförsök har detta steg visats vara avgörande för utveckling av sjukdom. Bevis för att samband kan dock endast erhållas hos människa, som är den naturliga värden och utvecklar UVI. Vi har undersökt betydelsen av fimbrier för etableringen av bakteriuri och för utveckling av inflammation på människa. Patienter med återkommande, svårbehandlad UVI har erbjudits bakterieterapi mot nya infektioner. Bakteriestammen i denna studie isolerades från en patient som haft ABU under flera år utan att utveckla några biverkningar och bakterien normalt fimbrier. För att studera fimbriernas naturliga funktion har vi har tillfört gener för två olika fimbrier, P fimbrien och typ 1 fimbrier och studerat effekten på etableringen av bakteriuri och inflammation i urinvägarna hos patienter. Den första delen av studien visade att P fimbrien ger bakterierna en ökad förmåga att etablera sig i urinvägarna. Den P fimbrierade stammen etablerade sig snabbare och med högre tal än den icke fimbrierade. Den andra delen av studien visade att de P fimbrierade bakterierna aktiverar slemhinneinflammation, till skillnad från den icke fimbrierade stammen. Resultaten visar att P fimbrien förbättrar koloniseringsförmågan hos bakterierna och ökar virulensen genom att attackera vävnaden och orsaka inflammation. Effekterna krävde att fimbrierna kunde binda till epitelet, då en mutant utan bidningsförmåga inte aktiverade inflammation. Samspelet mellan bakterier och kroppens immunförsvar studerades också med hjälp av ”green fluorescent protein” som gör bakterierna gröna när de uttrycker fimbrier. Vi kunde visa att gröna P fimbrierade bakterier band till slemhinnans celler inne i urinvägarna och att den allra yttersta delen av P fimbrien spelar en avgörande roll. Sammanfattningsvis har denna studie visat att P fimbrier är virulensfaktorer vid UVI. P fimbrierna uppfyller de ”molekylära Kockska postulaten” som knyter en virulensfaktor till sjukdom. Till vår förvåning hade typ 1 fimbrier inte denna effekt. Denna kunskap ökar möjligheterna att förstå de molekylära mekanismerna bakom UVI och därmed öka våra chanser att förbättra diagnostik och behandling.