On the induction and function of Foxp3+ regulatory T cells

Abstract: Popular Abstract in Swedish Vårt immunsystem har utvecklats för att skydda våra vävnader och organ vid infektioner, cancerväxt och andra skador. Immunsystemet utgörs av en mängd olika celltyper som på olika sätt specifikt, främst genom uttryck av receptorer på cellytan, reagerar på främmande strukturer, från t ex patogener eller tumör celler eller andra substanser som signalerar stress eller fara. Dessa signaler sätter igång kommunikationer mellan immunceller med olika uppgifter som i ett slutskede resulterar i effektiv eliminering av patogenen och läkning av den skadade vävnaden. En immunologisk reaktion inleds med rekrytering av de mer ospecifika delarna av immunsystemet, dessa utgörs bla av dendritiska celler, antigen presenterande celler som genom ytreceptorer specifikt kan ta upp och bryta ned främmande ämnen, antigen som t ex bakterier för att sedan presentera dem på sin cellyta. Den mer specifika delen av immunsystemet består bla av T celler. Dessa uttrycker mer specifika antigen receptorer som har förmågan att binda och reagera på en enorm mängd olika strukturer. De dendritiska cellerna har som främsta uppgift att aktivera de mer specifika T cellerna vilket fungerar genom att T cellen specifikt binder antigen som presenteras på den dendritiska cellen. Denna interaktion leder till att T cellen och stimuleras att aktivera övriga delar av immunsystemet, för att sedan genom en gemensam respons döda patogenerna eller de infekterade cellerna. Normalt aktiveras T cellerna endast av främmande ämnen, men det finns T celler som kan aktiveras mot kroppsegna strukturer. För att undvika autoimmuna reaktioner, immunsvar riktade mot den egna vävnaden och utveckling av sjukdomar som multipel skleros (MS), rheumatism eller insulinberoende diabetes maste dessa celler kontrolleras och hållas inaktiva. Denna avhandlig behandlar just denna reglering av autoimmuna T celler och främst funktionen hos de s k regulatoriska T cellerna som specifikt förhindrar aktiviteten hos de autoimmuna T cellerna. Vi har studerat hur de regulatoriska T cellerna påverkar de dendritiska cellerna och indirekt förhindrar aktiveringen av T celler. De regulatoriska T cellerna nedreglerar de för T cells aktivering essentiella ytreceptorerna CD80 och CD86. Vi har har kommit fram till att denna nedreglering är helt beroende av CTLA-4, en receptor som konstitutivt uttrycks av de regulatoriska T cellerna. Nedregleringen är helt oberoende av selektiv celldöd bland dendritiska celler med högt uttryck av CD80 och CD86. Regulatoriska T celler är vidare involverade i transplantations tolerans. Vi har närmare studerat denna funktion och har visat att transplantations tolerans genom behandling med substanserna, CTLA-4Ig, anti-LFA1 och antiCD40L, som blockerar interaktionen mellan T celler och dendritiska celler kan genereras även i frånvaro av regulatoriska T celler. De regulatoriska T cellerna verkar snarare vara involverade i ett senare skede av acceptancen eftersom de förekommer i hög frekvens i accepterade transplantat. Slutligen har toleransmekanismer vid upprepad bakterie exponering studerats. Detta experimentella system kan liknas vid den latens som uppstar vid kronisk infektion. Beroende på om regulatoriska T celler är närvarnde eller inte vid exponeringen så kommer olika typer av tolerans mekanismer att dominera. I fallet då regulatoriska T celler är närvarnde under bakterie exponeringen har vi visat att de ökar i frekvens, troligen pga selektiv död bland övriga bakterie specifika T celler. Detta kunde fastställas genom detektionen av Foxp3 uttryckande celler. Foxp3 uttrycks nämligen specifikt av de naturligt förekommande regulatoriska T cellerna. I frånvaro av naturligt förekommande regulatoriska T celler genereras en annan typ av T celler som också de har förmågan att förhindra den bakterie specifika T cells reaktiviteten. Att dessa celler var av en annan typ kunde fastställas genom att de saknade uttryck av Foxp3.