Studies on the Roles of PDGFRA and EGFR in the Classification and Identification of Therapeutic Targets for Human Gliomas

Abstract: Popular Abstract in Swedish Gliom är den vanligaste typen av hjärntumörer hos vuxna. Den mikroskopiska klassificeringen av de olika formerna av gliom är subjektiv och i vissa fall t.o.m. felaktig, vilket leder till klinisk oklarhet som kan hindra utvecklingen av terapier som riktas mot speciella egenskaper som kännetecknar speciella typer av gliom. EGFR och PDGFRA är en cellreceptor som har en central roll i utvecklingen av hjärnans normala gliavävnad (vävnad som omger nervcellerna), och har en analog huvudroll i gliavävnadens motsvarande tumör–omvandling till gliom. Denna avhandling syftar till att dels etablera en molekylär klassifikation av gliomen på basen av den stegvisa utmognaden av de olika typerna av normala gliaceller och dess association med gener som uttrycks tillsammans med generna för cellreceptorerna EGFR eller PDGFRA, dels klargöra mekanismen och den kliniska relevansen för uttrycket av PDGFRA i olika typer av gliom, samt studera den roll PDGFRA lokaliserat till cellytan har för reglering av gliomcellers delningshastighet. För att etablera en molekylär gliomklassificering baserad på den normala gliavävnadens utmognad identifierades 69 gener som var aktiva tillsammans med generna EGFR (EM) respektive PDGFRA (PM). Utan hänsyn till mikroskopiskt utseende klassificeras gliom från olika patienter i 3 grupper: EM (EM-gener uttrycks starkt), PM (PM-gener uttrycks starkt) och EMlowPMlow (lågt uttryck av både PM- och EM-gener). Resultatet visar att EM-gliom har starkare uttryck av omogna nervcellsgener och gener associerade med en typ av gliaceller (astroglia), sämre prognos för patienten som insjuknar vid högre ålder. PM och EMlowPMlow är associerade med bättre prognos och lägre ålder vid insjuknandet. PM-gliom har starkare uttryck av gener associerade med en annan typ av gliaceller (oligodendrocyter) liksom EMlowPMlow. De senare har starkare uttryck av gener associerade med mogna nervceller. Dessa resultat utgör en bas för att förbättra den molkylära diagnosticeringen och för att identifiera molkylära målstrukturer/mekanismer för riktad terapi. Den kliniska relevansen av PDGFRA-uttryck i gliom har också analyserats genom att jämföra det kliniska utfallet för gliompatienter som har gliom med de 25% högsta uttrycken med patienterna med de 25% lägsta uttrycken. De höguttryckande gliomen innefattar nästan alla mikroskopiskt skilda typer av gliom, har lågt uttryck av EGFR och har ofta vissa specifika genmutationer, och patienterna insjuknade vid lägre ålder och hade bättre prognos än patienterna med lågt PDGFRA-uttryck. En tillväxtfaktor för bindvävsceller (FGF2) visas kunna inducera uttrycket av PDGFRA hos gliomceller i vävnadskultur. Graden av PDGFRA-uttryck på gliomcellers yta visas korrelera med cellernas delningshastighet. Aktiveringen av ett enzym (MEK) utgör ett viktigt steg i den kaskad av molekylära interaktioner som leder från att en receptor internaliseras till att responderande gener aktiveras i cellens kärna. En hämmare av MEK visas minska PDGFRA-uttrycket på cellytan men däremot inte cellens totala PDGFRA. Det minskade receptoruttrycket på cellytan uppfattas vara beroende på en hämning av signalering av återtransport av internaliserade receptorer till cellytan. Att cellens totala PDGFRA inte minskar kan hänga samman med att en annan väsentlig molekyl (ERK) i de aktuella signalvägarna har visats få kompensatoriskt ökat uttryck som en långsam effekt av MEK-hämmaren. Hämmaren framkallar en minskad delningshastighet hos gliomceller i vävnadsodling, vilket går parallellt med det minskade PDDGFRA-uttrycket på cellytan. Den ökade insikten i den molekylära styrningen av PDGFRA på cellytan och därigenom delningshastigheten kan tänkas öppna för ny terapiutveckling.