Population-based prediction of atrial fibrillation

Abstract: Abstract in Undetermined Background: Atrial fibrillation (AF) is the most common sustained cardiac arrhythmia and increases in prevalence. As AF confers increased risk of morbidity, stroke, dementia and mortality, a major objective of cardiovascular epidemiology today is the development of tools for prediction and prevention of AF and its consequences. Although AF has traditionally been considered a non-heritable disease, a familial component to AF has recently been established and genetic polymorphisms associated with AF risk. The aim of this thesis was therefore to evaluate the ability of genetic polymorphisms, conventional cardiovascular risk factors and blood biomarkers reflecting diverse pathophysiological pathways to predict onset of AF in the general population. Methods: Individuals with incident AF were identified from a large, population-based cohort study (Malmö Diet and Cancer, n=30 447) using national registers during up to 17.8 years follow-up. Genetic polymorphisms on chromosomes 4q25, 16q22 and in the KCNH2 gene reproducibly associated with AF were genotyped in the entire cohort. Six blood biomarkers (MR-proANP, MR-proADM, NT-proBNP, copeptin, CRP and cystatin c) were measured in a random subcohort (n=6104). Results: Case validity of AF diagnoses in national registers was estimated to be high, 95-97%. A substantial proportion of population risk was conferred by conventional risk factors (hypertension, 34-38%; obesity, 10-11%). Conventional risk factors predicted AF with reasonable accuracy (C-statistic 0.732), although age and sex considered alone were only modestly less accurate. Addition of blood MR-proANP and CRP improved predictive accuracy modestly (C-statistic 0.753). Polymorphisms on chromosomes 4q25 and 16q22 but not in KCNH2 were associated with AF independently of conventional risk factors, but did not significantly improve predictive accuracy. In a meta-analysis of published studies including up to 150 000 individuals, the association of polymorphisms with AF was robust across diverse study designs, but with widely varying risk estimates. Genetic polymorphisms but not conventional risk factors were associated with AF in heart failure (HF) patients. A SNP on chromosome 16q22 was more strongly associated with AF in this context (p for interaction = 7x10-4), suggestive of a pathophysiological interaction of the gene affected by this SNP and HF. Conclusion: The results of this thesis have implications for population-based prediction of AF and provides novel information on risk factors for AF in HF patients. Popular Abstract in Undetermined På senare år har sjukdomspanoramat för hjärtsjukdomar förändrats, med sjunkande insjuknande och dödlighet i hjärtinfarkt men stigande insjuknande i förmaksflimmer och hjärtsvikt. Förmaksflimmer är den vanligaste hjärtrytmrubbningen och medför ökad risk för uppkomst av blodproppar i hjärtat som kan resultera i stroke, demens och förtida död. Symptom på förmaksflimmer är hjärtklappning, trötthet, andfåddhet och bröstsmärta, men förmaksflimmer kan också vara asymptomatiskt och upptäckas av en slump vid EKG-undersökning eller om patienten insjuknar i stroke. Diagnosen ställs med hjälp av EKG-undersökning. Förmaksflimmer är också starkt kopplat till hjärtsvikt, sannolikt på grund av den ökade belastning på förmaken som orsakas av den nedsatta pumpförmågan vid hjärtsvikt vilken får till konsekvens att blodet stockar sig bakåt till förmaken. Vid svår hjärtsvikt drabbas upp till 50% av samtidigt förmaksflimmer. Blodförtunnande läkemedel såsom waran är kraftfulla redskap för att förebygga insjuknande i stroke hos patienter med förmaksflimmer, och minskar sannolikt också risken för demens och förtida död. Det är dock önskvärt att förhindra insjuknande i förmaksflimmer innan det brutit ut, bland annat då stroke ofta kan vara det första symptomet på förmaksflimmer. För att kunna förhindra förmaksflimmer och dess konsekvenser krävs dels möjligheten att identifiera individer i riskzonen och dels effektiva förebyggande åtgärder. Som ett första steg utvärderades därför i detta arbete ett antal möjliga redskap för att identifiera individer med ökad risk för att insjukna i förmaksflimmer, inklusive kända risk faktorer för hjärtsjukdom som visat god förmåga att förutsäga insjuknande i hjärtinfarkt, mätning av ämnen i blodet och genetiska varianter som nyligen kopplats till förmaksflimmer med hjälp av moderna genetiska metoder. Invånare i Malmö som valts ut slumpmässigt och deltog i studien ’Malmö Kost och Cancer’ (totalt 30 447 stycken) lämnade blodprover, genetiskt prov (DNA), besvarade ett formulär och genomgick mätning av längd, vikt och blodtryck mellan 1990 och 1996. Ett antal blodprover togs, som speglar olika patofysiologiska processer med möjlig koppling till förmaksflimmer. Genetiska varianter på kromosom 4, 7 och 16 som kopplats till förmaksflimmer analyserades. Med hjälp av nationella register (Patientregistret och Dödsorsaksregistret) kunde vi sedan studera vilka individer som insjuknade i förmaksflimmer. Totalt insjuknade 2050 individer i förmaksflimmer under en uppföljningstid på upp till 17 år. Genom att granska journaler och EKGundersökningar som gjordes i samband med insjuknande fann vi att diagnoser av förmaksflimmer i nationella register hade hög tillförlitlighet. Vi fann att välkända risk faktorer för hjärtsjukdom, särskilt högt blodtryck och övervikt, svarade för en betydande andel av insjuknanden i förmaksflimmer. Undersökning av dessa risk faktorer medförde att förmaksflimmer kunde förutsägas med någorlunda god precision. Mätning av ett ett protein som frisätts från förmaket (ANP) vid ökad belastning på förmaksväggen visade sig ytterligare förbättra precisionen. Genetiska varianter på kromosom 4 och 16 var visserligen kopplade till insjuknande i förmaksflimmer både i vår studie och i andra studier, men i en stor kombinerad analys av våra fynd och tidigare studier (innefattande totalt upp till 150 000 individer) fann vi stora skillnader i vilken risk dessa medför. I vissa studier medförde de genetiska varianterna hög risk för förmaksflimmer men i vår studie av den allmäna befolkningen i Malmö medförde de relativt små risker och ingen förbättrad precision för att förutsäga förmaksflimmer. Sannolikt speglar detta att förmaksflimmer egentligen inte är en enskild sjukdomsentitet utan ett mönster av symptom och EKG-fynd som kan orsakas av olika sjukdomsprocesser, och att olika studier inkluderat olika patientgrupper. Slutligen studerade vi risk faktorer för insjuknande i förmaksflimmer hos patienter med hjärtsvikt. Dessa utgör en särskild grupp, där det inte är känt varför hälften av patienter med svår hjärtsvikt inte utvecklar förmaksflimmer. Vi fann att vanliga risk faktorer för hjärtsjukdom, inklusive högt blodtryck, övervikt, rökning och diabetes, inte var kopplade till risk för förmaksflimmer hos patienter med hjärtsvikt. Däremot var genetiska varianter starkt kopplade till förmaksflimmer i denna grupp, särskilt en genetisk variant på kromosom 16. Sannolikt speglar det protein som kodas av genen som påverkas av denna genetiska variant en viktig roll för utveckling av förmaksflimmer hos hjärtsviktspatienter, vilket kan ge nya kunskaper om mekanismer hos denna grupp och kanske leda till nya behandlingsstrategier. Sammanfattningsvis har vi funnit att vanliga risk faktorer för hjärtsjukdom kan förutsäga insjuknande i förmaksflimmer med relativt god precision, att ANP men inte genetiska varianter medför förbättrad precision och att förmaksflimmer vid hjärtsvikt utgör en särskild grupp där en genetisk variant på kromosom 16, men inte vanliga risk faktorer, verkar vara av betydelse.