Metabolic Effects of Growth Hormone Replacement Therapy in Adults - with Special Reference to Insulin Sensitivity

Abstract: Popular Abstract in Swedish Tillväxthormon (GH) är ett hormon som produceras och insöndras stötvis från hypofysen. GH-insöndringen styrs av stimulerande och hämmande signaler från hypothalamus, men hämmas även av sin egen insöndring. GH produceras under hela livet men mängden insöndrat hormon sjunker med stigande ålder. Under barn- och ungdomsåren har GH en viktig funktion att stimulera längdtillväxt men GH stimulerar också proteinuppbyggnad, fettnedbrytning och har en viktig funktion vid reglering av vätskebalans i kroppen. Hos vuxna orsakas GH-brist framför allt av godartade tumörer i hypofysen. Detta leder inte sällan till brister av andra hormon som också produceras i hypofysen som: adrenokortikotropt hormon (ACTH) som stimulerar binjurebarken att producera kortisol, tyreoideastimulerande hormon (TSH) som stimulerar sköldkörteln att producera sköldkörtelhormon, luteiniserande hormon (LH) och follikelstimulerande hormon (FSH) som stimulerar könskörtlarna att producera könshormon och antidiuretiskt hormon (ADH) som bland annat reglerar urinutsöndringen. Beroende på vilka hormon som är drabbade ersätts dessa hormonella GH-, ACTH-, TSH-, LH- och FSH-, och ADH-brister med olika syntetiskt framställda hormon. Behandling av GH-brist gavs fram till slutet av 1980-talet nästan uteslutande till barn och ungdomar för att uppnå en normal längdtillväxt. Efter omfattande forskning, under 1990-talet och framåt, har allt mer kunskap erhållits om effekterna av GH-brist hos vuxna. Vuxna med GH-brist har en ökad fettmassa och minskad muskelmassa, försämrad bentäthet och besväras ofta av trötthet och iniativlöshet. Vid studier har man också uppmärksammat samband mellan GH-brist och blodfettsrubbningar, risk för tidig åderförkalkning och påverkan på hjärtfunktionen; vilket sammantaget ökar risken för död i hjärt-kärlsjukdom. GH-behandling erbjuds idag till vuxna patienter med GH-brist. Patienterna ger sig själva en injektion med GH till natten och behandlingen skiljer sig på så vis inte mycket från hur patienter med diabetes ger sig sitt insulin. I uppföljande studier av vuxna patienter med GH-brist, som erhållit GH-behandling, rapporteras flera positiva effekter: minskad fettmassa, ökad muskelmassa, förbättrad hjärtfunktion, förbättrad bentäthet och patienterna känner sig piggare. Däremot har man de senare åren uppmärksammat tecken som kan tyda på att insulinets effekt försvagas vid GH-behandling, dvs patienterna blir resistenta mot insulinets verkan i kroppen. Flera forkare har rapporterat om stegrade nivåer av insulin i blodet efter lång- och kortidsbehandling med GH. Detta tros bero på insulinresistens, orsakat av GH, vilket leder till en kompensatorisk ökning av insulinproduktionen. Ökade nivåer av insulin i blodet är således ett tecken på att kroppen har svårigheter att upprätthålla en normal sockeromsättning (glukosmetabolism) och sockerförbränning (glukosoxidation) vid normala insulinnivåer. Ökade nivåer av insulin i blodet ses även hos andra patienter som inte har GH-brist eller GH-behandling, men som har försämrad insulinkänslighet av annan orsak, exempelvis hos överviktiga eller hos patienter med typ 2 diabetes mellitus. Nedsatt insulinkänslighet är associerad med ökade risk för hjärt- och kärlsjukdom och för tidig död. I artikel 1 studerade vi effekten av sex månaders GH-behandling till vuxna patienter med GH-brist och dess effekt på insulinkänsligheten. Vid kort- (en vecka) och långtids- (sex månader) behandling av GH observerade vi att fettförbränningen (fettoxidation) var ökad och att detta var kopplat till ett försämrat glukosupptag och en försämrad glukosoxidation. Vi kunde i denna studie visa att GH behandling stimulerar fettoxidationen och att den stimulerade fettoxidationen påverkar glukosupptaget negativt. I de två följade studierna undersökte vi mer specifikt effekten av den stimulerade fettoxidationen, som vi fann vid korttids- och långtidsbehandling med GH, och om en hämning av fettoxidationen leder till en förbättring av glukosupptaget. Acipimox är ett läkemedel som hämmar fettnedbrytningen och där igenom minskar fettoxidationen. I studie 2 studerade vi effekten av hämmad fettoxidation under samtidig GH-behandling med hjälp av acipimox hos GH-bristiga patienter som erhöll GH-behandling för första gången och som således inte erhållit de positiva effekterna på kroppssammansättningen (minskad fettmassa och ökad muskelmassa) som långtidsbehandling ger. I studie 3 undersökte vi istället GH-bristiga patienter som erhållit GH-behandling under flera år. Resultat från dessa två studier visar att en hämning av fettoxidationen vid samtidig GH-behandling förbättrar glukosupptaget och glukosoxidationen. Våra och liknande studier tyder på att försämrad insulinkänslighet och försämrade glukosmetabolism, som ses vid GH-behandling till vuxna GH-bristiga, är kopplat till en ökade fettoxidation och ökad fettnedbrytning. Sir Philip Randle framlade en teori redan för över 40 år sedan att glukos och fettsyror tävlar om att förbrännas till energi i kroppen. Således leder en ökad tillgänglighet av fettsyror till ökad fettoxidation och en samtidig minskning av glukosoxidationen och vice versa. Det finns också studier som visar på andra orsaker, förutom en stimulerad fettoxidation, kan försämra insulinkänsligheten vid GH-behandling. En sådan orsak kan vara en förändring av musklernas fibersammansättning från mer insulinkänsliga muskelfiber till mer insulinokänsliga. I artikel 1 studerad vi även GH’s effekt på muskelfibersammansättningen. Vi fann att sex månaders GH-behandling leder till en ökning av de insulinokänsliga muskelfibrerna. Om detta är en direkt effekt av GH-behandlingen som sådan eller ett resultat av den försämrade insulinkänsligheten är i nuläget oklart. Det är också välkänt att behandling med stora doser kortisol kan försämra insulinkänsligheten inte bara hos GH-bristiga utan även hos friska patienter. Eftersom flera av våra GH-bristiga patienter inte sällan har behandling med andra hormon, förutom GH, och inte sällan just kortisol finns det naturligtvis även en risk att denna behandling kan påverka insulinkänsligheten negativt. I artikel 4 studerade vi därför betydelsen av hormonell ersättningsbehandling med kortisol vid samtidig GH-brist och kronisk GH-behandling och dess effekt på glukos- och fettmetabolismen. Vi fann att kortisol inte ytterligare försämrade insulinkänsligheten vid samtidig GH-behandling till dessa patienter. Sammantaget visar våra resultat att det finns all anledning att beakta risken för minskad insulinkänslighet vid GH-behandling av vuxna. De generella rekommendationer man idag kan ge vid minskad insulinkänslighet är att undvika övervikt och att öka den fysiska aktiviteten. Dessa rekommendationer är även viktiga att ge vuxna patienter med kronisk GH-behandling.