On the Role of Polyamines in Apoptosis

Abstract: Popular Abstract in Swedish Reglering av celltillväxt och celldöd är mycket viktigt för bibehållandet av balansen mellan antalet olika celler i kroppen. Om regleringen rubbas kan olika sjukdomar uppkomma, som karakteriseras av för mycket celltillväxt eller av för mycket celldöd. Exempel är cancer, där man har för mycket tillväxt, samt många degenerativa sjukdomar som diabetes, Parkinsons och aids, där de drabbade har för mycket död av en viss typ av celler. Det är därför viktigt att studera regleringen av både celltillväxt och celldöd för att förstå uppkomsten av dessa sjukdomar samt för att förbättra behandlingen. Det finns två olika former av celldöd, nekros och apoptos. Nekros uppträder oftast i samband med skada och resulterar för det mesta i att den omgivande vävnaden blir inflammerad. Apoptos är däremot en genetiskt programmerad celldöd, som följer vissa signalvägar och slutar med att cellen bryts ner utan att orsaka inflammation. Många olika molekyler reglerar apoptos och i mitt arbete har jag valt att undersöka polyaminernas roll i reglering av denna typ av celldöd. Polyaminerna putrescin, spermidin och spermin är positivt laddade molekyler, som finns i alla celler, såväl bakterier som växt- och djurceller. På grund av deras positiva laddning kan de binda till olika negativt laddade molekyler i cellen som till exempel DNA, RNA och proteiner. Bildningen och nedbrytningen av polyaminerna är strikt reglerade i cellen, vilket visar betydelsen av att ha kontrollerade halter av dessa molekyler. Det är känt att polyaminerna är nödvändiga för celltillväxt och för cellernas förmåga att erhålla specifika egenskaper. Jag har arbetat med olika modellsystem för apoptos och undersökt förändringar i polyaminmetabolismen, samt vad som händer, när man förändrar den normala polyaminbalansen i cellen. Vid framkallning av celldöd så minskar framför allt halten av putrescin i cellerna. Aktiviteterna hos de enzymer som styr bilding och nedbrytning av polyaminerna förändras. Min slutsats är, att minskningen av polyaminhalterna i cellen inte fungerar som en startsignal, men är nödvändigt för att den apoptotiska processen ska fortgå. Jag har även visat, att tillsats av spermin i ett av mina modellsystem hämmar apoptosen och har försökt utreda var det sker. Mina resultat tyder på att spermin påverkar frisläppandet av ett specifikt protein delaktigt i den apoptotiska signalvägen från mitokondrierna, en organell som bl. a. handhar energiförsörjningen i cellen. Genom att behandla celler med ämnen, som påverkar nybildning och nedbrytning av polyaminer, kan de cellulära polyaminpoolerna manipuleras. En analog till spermin, dietylnorspermin (DENSPM), har tidigare visat sig hämma tillväxt vid behandling genom att aktivera ett nedbrytande enzym och därmed tömma cellerna på polyaminer. När jag behandlade en bröstcancercellinje med DENSPM, framkallades en snabb celldöd. Undersökningar visade, att det var apoptos, vilket är mycket intressant med tanke på behandling av just denna typ av bröstcancer, som ofta är resistent mot de anticancerbehandlingar som används idag.