Interaction between Calcium, Calciotropic Hormones and the Gastrin-ECL-cell Axis

Abstract: Popular Abstract in Swedish Kalcium, det femte vanligaste grundämnet i kroppen är viktigt tex för signaleringen mellan nerv och muskel, blodkoagulering och skelettuppbyggnad. Att kalcium finns tillgängligt vid behov kontrolleras av olika hormoner som styr upptag (via tarmen), utsöndring (via njuren) och lagring (i skelettet) av kalcium. Mer än 97% av allt kalcium i kroppen finns i skelettet, övrigt finns i blodet, inuti celler och i den vätska som omger varje cell. I blodet finns kalcium i tre olika former: 1) bundet till plasma proteiner (ungefär 40%), 2) bundet till citrat och fosfat (ungefär 10%) och 3) fri kalcium-jon med en koncentration i blodet på ~ 1,25 mM (0.05g/l). Av allt det kalcium som vi dagligen konsumerar tas ungefär en tredjedel upp i kroppen. Det rekommenderade dagliga intaget är 800 mg vilket motsvarar 6.5 dl mjölk. Regleringen av kroppens kalcium- och ben metabolism (upptag, lagring, utsöndring) styrs av ett antal viktiga hormon, däribland paratyroidea-hormon (PTH), calcitonin (CT) och vitamin D. I princip fungerar det så att när koncentrationen av kalcium i blodet sjunker frisätts PTH från bisköldkörteln (paratyroidea) för att höja blod-kalcium koncentrationen. PTH gör detta på 3 sätt: 1) genom att bryta ned ben och på så sätt frigöra bundet kalcium, 2) genom att minska utsöndringen av kalcium i urinen och 3) genom att öka upptaget av kalcium från tarmen. Effekten på tarmen är indirekt då det sker via aktivering av vitamin D, som dessutom minskar utsöndringen av kalcium i njurarna, och ökar frisättningen av kalcium från skelettet. Om kalcium koncentrationen i blodet ökar frisätter sköldkörteln CT som skyddar skelettet från nedbrytning och som ökar utsöndringen av kalcium till urinen. Resultatet blir att kalcium-nivån i blodet sjunker (normaliseras). Magens roll i upprätthållandet av kalcium balansen ligger bla i att göra kalcium i födan tillgänglig för upptag i tunntarmen (till blodet). När maten kommer ner i magsäcken frisätts gastrin (från G-cellerna i antrum) till blodet. Gastrin i sin tur stimulerar de s.k. ECL-cellerna, som finns i den syraproducerande delen av magen, och som producerar, lagrar och frisätter histamin. Dessutom tros de innehålla ett ännu ej identifierat peptidhormon (gastrocalcin?). Histamin stimulerar näraliggande parietalceller till syrasekretion och pH i magen sjunker. Vid lågt pH upphör gastrin frisättningen. Kirurgiskt borttagande av magsäcken (gastrektomi) leder snabbt till benförlust (osteoporos/osteopati) vilken inte kan förhindras med hjälp av postoperativt kalcium tillskott och det har föreslagits att benförlusten orsakas av brist på ett kalciotropt eller osteotropt hormon (gastrocalcin) i magslemhinnan. Föreliggande avhandling prövar hypotesen att gastrin-ECL-cells-axeln är involverad i kalcium och/eller ben-metabolismen genom att undersöka i vilken mån denna axel är integrerad med redan kända reglersystem för kalcium-och ben-metabolism. Effekten av gastrin på kycklingens paratyroidea studerades (arbete I och II) med hjälp av omeprazole, som stoppar saltsyra-produktionen vilket leder till en ökad gastrin frisättning för att motverka den pH ökning som följer, med hypergastrinemi som följd. Omeprazole-hypergastrinemin hos kycklingarna ger en tillväxt av magens slemhinna, i cellernas storlek (hypertrofi) och antal (hyperplasi). Detta fenomen ses även hos råtta. Hos kycklingen åtföljs aktiveringen av gastrin-ECL-cell-axeln av en förstorad paratyroidea och en förstorad ultimobranchial-kropp (som i kycklingen producerar CT). Paratyroidea-förstoringen återspeglar både hypertrofi och hyperplasi, samt en aktivering av funktionen i körteln. Dessa fynd, samt att infusion med gastrin (arbete II) ger samma svar som omeprazole på paratyroidean, tycks stödja tanken att gastrin-ECL-cell-axeln fungerar i samklang med/eller integrerat med PTH (och möjligen även CT). Omeprazole-behandlade kycklingar hade sämre viktsutveckling än kontroll-kycklingarna. En samtidig förlust av ben tolkades först som ett resultat av minskat intag av föda vilket antogs leda till en ökad aktivitet hos paratyroidean och därmed till en ökad frigörelse av benkalcium för att kompensera ett minskat upptag av kalcium. Men när kycklingarna fick en reducerad mängd mat (60% av normal mängd) var deras viktsutveckling, benvikt och paratyroideavikt normal, mängden PTH i paratyroidean ökade dock. När omeprazole kombinerades med reducerad mängd foder var kycklingarnas viktsutveckling ännu sämre jämfört med de som endast fick omeprazole, paratyroidean ökade i vikt och mängden PTH i densamma ökade kraftigt. En ökad PTH produktion kunde också ses hos råttor som i arbete IV fick lågkalcium kost, dvs foder med en liten mängd kalcium. Dessutom ökade mängden vitamin D i blodet, för att kompensera lågkalcium kostens sänkning av blod-kalciumnivån. Lågkalcium kosten var förenad med förlust av benvikt. Dessa råttors koncentration av gastrin i blodet var låg och HDC aktiviteten minskad. En högkalcium kost däremot ökade koncentrationen i blod av kalcium, CT, och vitamin D. PTH koncentrationen var oförändrad. Högkalcium kosten ökade gastrin koncentrationen utan att HDC aktiviteten ökade. Ett annat sätt att studera blodkalciums effekt på råttans gastrin-och ECL-celler kan göras genom att som i arbete III ge råttor kalcium via infusion till blodet och därmed öka blodkalcium koncentrationen (hyperkalcemi) eller genom att minska blodkalcium koncentrationen (hypocalcemi) via infusion av EDTA, ett ämne som binder kalcium. Denna hypo- eller hyperkalcemi påverkade ej gastrin koncentrationen i blodet eller HDC aktiviteten. Sålunda visar detta att förändringar i blod-Ca2+-nivån hos råtta inte har någon nämnvärd effekt på gastrin-ECL-cells-axeln. Detta talar för att ECL-cellerna inte produderar något kalciotropt hormon, då celler som producerar dylika hormon borde vara känsliga för förändringar i blod-kalciumnivåerna. Dock kan det ej uteslutas att ECL-cellerna producerar ett osteotropt hormon. Intravenös infusion av PTH och CT var utan effekt på gastrin-ECL-cells-axeln, medan vitamin D minskade aktiviteten i denna axel (arbete V). Detta senare fynd samt iakttagelsen att vitamin D-receptor-mRNA uttrycks i celler i den syraproducerande delen i magsäcken antyder att gastrin-ECL-cells-axeln fungerar integrerat med de vitamin D-beroende reglersystem som styr metabolismen i skelettet. Sammanfattningsvis ger de aktuella fynden stöd för tanken att gastrin-ECL-cell-axeln samspelar med de hormonella reglersystem som styr ben/kalcium-metabolismen. Om gastrin-ECL-cells-axeln genererar ett hormon är det osannolikt att det kan beskrivas som kalciotropt, möjligen är det osteotropt.