Effect of experimental complex III deficiency on respiratory chain assembly and function

Abstract: Popular Abstract in Swedish Kroppens förmåga att omvandla matens energi till energi som kan användas i organen sker i små organeller som finns i alla kroppens celler, mitokondrierna. Avvikelser i mitokondrierna förorsakar därför ofta svåra sjukdomar. GRACILE syndrom är en medfödd mitokondriell sjukdom, som leder till svår tillväxthämning, problem med ämnesomsättningen och tidig död. Det finns ingen behandling för dessa barn. Sjukdomen beror på en mutation i BCS1L genen. Detta leder till ett förändrat BCS1L protein, som inte längre kan bygga ihop komplex III i andningskedjan. Andningskedjan finns i mitokondrierna och har till uppgift att skapa cellernas energi, ATP. Andningskedjan består av fyra stora proteinkomplex. Om BCS1L proteinet inte kan bygga ihop komplex III blir andningskedjan mindre effektiv och kan inte längre producera tillräckligt ATP. För att förstå komplex III bättre och på sikt kunna hjälpa patienter med mitokondriesjukdom p.g.a. minskad komplex III funktion har vi skapat en musmodell där vi kan undersöka hur komplexen och deras samspel i andningskedjan påverkas av en mutation i BCS1L. Mutation i motsvarande gen i möss leder till snarlik sjukdomsbild som de nyfödda barnen har. Genom att isolera mitokondrier och membranproteiner från muslever analyserade vi proteinsammansättningen i sjuka möss och jämförde med kontroller. Resultatet visade att mutationen leder till att ett bristfälligt ihop byggt komplex III kan delta i formation av sammansatta komplex, så kallade superkomplex, och på så sätt kompensera för bristen. Vi studerade två musstammar med olika superkomplex och visade att variationen i superkomplexstrukturen inte hade betydelse för mössens överlevnad. Våra studier visade att andningskedjans komplex kan bilda fungerande kombinationer på ett dynamiskt sätt om komplex III har en avvikande struktur och på så sätt upprätthålla andningskedjans funktion åtminstone en tid.