Pharmacokinetics - Effect Relations of Glibenclamide and its Metabolites in Humans

Abstract: Popular Abstract in Swedish Denna avhandling gäller glibenklamid som är vårt vanligaste läkemedel för oralt bruk i behandlingen av diabetes mellitus, typ 2 (åldersdiabetes). Glibenklamids upptag, fördelning, omsättning och utsöndring har studerats i detalj hos friska människor samt hos patienter med diabetes. Därtill har läkemedlets och dess metaboliters kinetik relaterats till farmako-dynamiska effekter i kroppen. Avhandlingen bygger på sex delarbeten (I - VI), se artikellistan nedan. Till att börja med har utvecklats en känslig och specifik vätske-kromatografisk analysmetod som har möjliggjort bestämning av mycket låga koncentrationer av glibenklamid och metaboliter i blodserum och urin från människa (Delarbete I). Därefter har med hjälp av den utvecklade metodiken påvisats att eliminationen av glibenklamid ur människokroppen är betydligt lång-sammare än vad som tidigare antagits (Delarbete II). Detta är av kliniskt värde eftersom resultaten kan hjälpa till att förklara varför läkemedlet i fråga har så lång verkningstid och varför detta läkemedel ibland kan ge upphov till mycket långa och därigenom farliga tillstånd med underskott på socker i blod. I avhandlingen har visats att de två huvudmetaboliterna av glibenklamid är aktiva hos människa, något som tidigare har förnekats av många diabetes-forskare och kliniskt verksamma läkare (Delarbete III). Metaboliternas kinetik, dvs det sätt på vilket kroppen påverkar dessa substanser, har undersökts hos både friska människor samt patienter med diabetes under olika betingelser. Olika farmakokinetiska parametrar har beräknats och jämförts mellan metaboliterna och modersubstansen (Delarbete IV). Kinetiken har relaterats till den blodsockersänkande effekten av läkemedlet och de två huvudmetaboliterna och därvid har ett komplext samband beskrivits (Delarbete V). Vidare har kinetiken av glibenklamid och dess aktiva metaboliter undersökts i en grupp av diabetiker med normal njurfunktion samt jämförts med kinetiken i en matchande grupp av patienter med diabetes och varierande grad av nedsatt njurfunktion (Delarbete VI). I avhandlingsarbetet har kommit fram data som bidrar till att förklara flera tidigare kliniska egendomligheter samtidigt som kliniskt relevant information avseende kinetik-effekt-relationen för detta läkemedel samt dess huvud-metaboliter har kunnat presenteras.