Polyglandular Autoimmune (PGA) Syndromes and associations to sarcoidosis

Abstract: Popular Abstract in Swedish POPULÄRVETENSKAPLIG SAMMANFATTNING (Svenska) I en klassisk monografi från 1855 med titel ”On the Constitutional and Local Effects of Disease of the Suprarenal Capsules” beskrev T. Addison det tillstånd som numera bär på hans namn. De 11 beskrivna patienterna innefattade alla huvudorsker till primär binjurebarkssvikt: autoimmunitet- rubbning i kroppens immunförsvar med produktion av antikroppar mot binjurebarken (1), tuberkulos (5+1), idiopatiska faktorer (1) och tumörmetastaser (3). Addisons sjukdom är ett sällsynt tillstånd (39-110 fall/106 invånare) vars vanligaste orsak numera är en autoimmun kronisk inflammation i binjurebarken (75-80% av fallen), som leder till binjurebarksvikt och orsakar kortisolbrist. Schmidt beskrev 1926 den samtidiga förekomsten av Addisons sjukdom och kronisk lymfocytär sköldkörtelinflammation hos två kvinnor och detta arbete var första notering av ett polygladulärt engagemang. 1964 presenterade Carpenter 15 fall av insulin krävande diabetes mellitus (sockersjuka) och Addisons sjukdom. Addisons sjukdom kan förekomma isolerad men även associerad med andra autoimmuna sjukdomar. 1980 introducerade Neufeld & Blizzard termen Polyglandulära Autoimmuna (PGA) Syndrom som förekommer i fyra typer. PGA syndrom typ II definieras som samtidig förekomst av Addisons sjukdom, autoimmun sköldkörtelsjukdom och/eller insulin krävande diabetes mellitus medan typ III innefattar associationer mellan autoimmun sköldkörtelsjukdom och sockersjuka och/eller perniciosa (blodbrist pga vitamin B12 brist) och/eller alopeki (autoimmunt håravfall)/vitiligo (fläckvis pigmentförlust i huden). Sarkoidos är en systemisk granulomatös sjukdom som kan drabba kroppens alla organ men påträffas oftast i lungor. Sjukdomens prevalens är i Sverige 64 fall/105 invånare och den högsta i Skandinavien. Sarkoidos och autoimmuna sjukdomar kan vara relaterade och gemensam immunologisk bakgrund har diskuterats. Sedan länge anses det finnas en association mellan sarkoidos och autoimmun sköldkörtelsjukdom och även samtidig förekomst av insulin krävande diabetes mellitus och sarkoidos har beskrivits. Addisons sjukdom och sarkoidos har beskrivits i enstaka fall och nyligen har 5 fall av coeliaki (glutenintolerans) och sarkoidos presenterats. Samtidig förekomst av polyglandulära autoimmuna syndrom och sarkoidos har enbart beskrivits anekdotiskt. Avhandlingen innehåller sju vetenskapliga delarbeten (I-VII), som handlar om PGA syndrom och associationer till sarkoidos. I delarbete I undersöktes frekvensen av PGA syndrom typ II hos patienter med idiopatisk (okänd orsak, används synonymt med autoimmunitet) Addisons sjukdom samt de ingående tillståndens inbördes tidsrelation. Vi fann att PGA syndrom typ II förekom hos 50% av våra patienter med idiopatisk Addisons sjukdom, företrädelsevis hos kvinnor, och att autoimmun sköldkörtelsjukdom (73%) var vanligare än insulin krävande diabetes mellitus (41%) hos dessa patienter. Insulin krävande diabetes mellitus föregick Addisons sjukdom hos en majoritet av våra petienter och utvecklades vid ung ålder medan autoimmun sköldkörtelsjukdom både föregick (Graves tyreotoxikos-giftstruma) och följde efter (Hashimoto tyreoidit-kronisk sköldkörtelinflammation) Addisons sjukdom. I delarbete II rapporterades en tidigare ej beskriven association mellan PGA syndrom III (autoimmun sköldkörtelsjukdom och insulin krävande diabetes mellitus) coeliaki och sarkoidos, och i delarbete III undersöktes förekomsten av denna association hos 78 patienter med sarkoidos. Ytterligare en kvinnlig patient med en identisk konstellation som i delarbete II beskrevs. I delarbete IV fann vi att endokrin (inresekretoriska hormonproducerande körtlar) autoimmunitet förekom hos c:a 19.2% av patienterna och klinisk endokrin autoimmun sjukdom hos 12.8%. Autoimmunitet mot sköldkörteln var den vanligast förekommande autoimmuna manifestation (16.7%) och klinisk autoimmun sköldkörtelsjukdom noterades hos 10.2%. PGA syndrom var också vanliga. I delarbete V beskrevs förekomsten av gastrisk (magsäcksslemhinna) autoimmunitet och gluten (äggvita i vete) associerad immunreaktivitet. Frekvensen var 37.2% med gastrisk autoimmunitet hos 24.4% och gluten associerad immunreaktivitet 15.4%. Trots denna höga frekvens av antikroppar noterades enbart två patienter med klinisk sjukdom (pernicosa coh coeliaki). I delarbete VI undersöktes betydelsen av transplantationsantigen (HLA) vid förekomsten av autoimmunitet vid sarkoidos. Signifikanta associationer fanns med HLA-DRB1'02,'14, DQB1'0602, '0503 och sarkoidos med associerad autoimmunitet samt gastrointestinal (mag-tarmkanal) immunreaktivitet medan patienter med klinisk autoimmun sjukdom (autoimmun sköldkörtelsjukdom och PGA syndrom) uppvisade transplantationsantigenuppsättningar vanligt förekommande vid respektive autoimmun sjukdom. I delarbete VII undersöktes betydelsen av ACE genen (ACE: enzym som bildas i sarkoidosgranulom och används som aktivitetsindikator vid sarkoidos). ACE genen förekommer i tre former, II, ID och DD där DD genotypen kodar för den högsta serum ACE nivån. Vi fann att patienter med sarkoidos och autoimmuna sjukdomar hade signifikant högre serum ACE jämfört med de med isolerad sarkoidos och att ACE genens DD genotyp förekom oftare hos patienter med sarkoidos och autoimmuna manifestationer och röntgen stadium III (svårast sarkoidossjukdom i lungor och teoretiskt högst granulomutveckling). Sammanfattningsvis talar våra resultat för att PGA syndrom typ II förekommer hos hälften av patienter med idiopatisk Addisons sjukdom och att autoimmun sköldkörtelsjukdom är nästan dubbelt så vanlig som insulin krävande diabetes mellitus hos dessa patienter. En ny association mellan PGA syndrom typ III (autoimmun sköldkörtelsjukdom och insulin krävande diabetes mellitus), coeliaki och sarcoidos presenterades och fyndet av ytterligare en patient med en identisk konstellation styrker dess förekomst. Hos 78 patienter med sarkoidos, uppvisade 47% åtminstone en organspecifik endokrin eller gastrointestinal autoimmun manifestation. Tjugo procent av patienterna med sarkoidos hade endokrin autoimmunitet och trots en nästan 40%-ig frekvens av gastrointestinal autoimmunitet noterades enbart två patienter med klinisk gastrointestinal sjukdom, av vilka en uppvisade konstellationen av PGA typ III, coeliaki och sarkoidos. Skälet till denna diskrepans i uttryck av klinisk autoimmun sjukdom kan vara relaterat till transplantationsantigen (HLA). HLA-DRB1'02, '14, -DQB1'0602, '0503, tidigare associerade med kronisk sarkoidos hos Skandinaviska patienter, noterades oftare hos patienter med sarkoidos associerad med autoimmuna manifestationer och gastrointestinal immunreaktivitet medan patienter med sarkoidos och autoimmunitet mot sköldkörtel/klinisk autoimmun sköldkörtelsjukdom uppvisade transplantationsantigen-uppsättningar vanligt förekommande vid respektive autoimmun sjukdom. Vid sarkoidos associerad sköldkörtel autoimmunitet, dominerar autoimmun sköldkörtelsjukdom- specifika immunogenetiska faktorer över associationer med HLA-DRB1'02, '14, -DQB1'0602, '0503. Vidare noterades att serum ACE nivåerna var signifikant förhöjda hos patienter med sarkoidos och associerad autoimmunitet jämfört med de med isolerad sarkoidos och att ACE genens DD genotyp, som kodar för den högsta serum ACE nivån, var signifikant förhöjd vid röntgen stadium III sarkoidos (teoretiskt högst granulomutveckling) associerad med autoimmuna manifestationer. Den höga frekvensen associerad autoimmunitet vid sarkoidos tyder på att detta tillstånd kan ha betydelse vid utveckling av autoimmunitet. Våra fynd stödjer hypotesen att olika immunogenetiska profiler förekommer vid sarkoidos, tydande på distinkta kliniska undergrupper. Hypotetiskt skulle den höga serum ACE nivån, kodad av DD genotypen vid autoimmunitet-associerad sarkoidos, tillsammans med specifika HLA genotyper (DRB1'02, '14, -DQB1'0602, '0503) kunna påverka immunsvaret mot ett sarkoidosspecifikt antigen, och leda till en kronisk form av sarkoidos med serologiska abnormiteter och en långsam eller utebliven progress till kliniska autoimmuna sjukdomar.