Genetics of type 2 diabetes and the metabolic syndrome

Abstract: Popular Abstract in Swedish Typ 2 diabetes (åldersdiabetes eller sockersjuka) är en av de vanligaste folksjukdomarna, som ofta medför allvarliga komplikationer. Typ 2 diabetes utvecklas under en lång tid och uppträder ofta tillsammans med andra riskfaktorer för hjärt- och kärlsjukdomar, såsom fetma, förhöjt blodtryck och förhöjda blodfetter. Denna sjukdomsbild kallas det metabola syndromet. Individer som har det metabola syndromet har 2-3 gånger ökad risk att drabbas av hjärt- och kärlsjukdomar. Typ 2 diabetes och det metabola syndromet är komplexa polygena sjukdomar, d.v.s. de är sannolikt resultatet av en kollision mellan riskfaktorer som är ärvda och som finns i livsstilen. Direkta orsaker till varför somliga individer utvecklar typ 2 diabetes är inte kända. Målet med de studier som presenteras i den här avhandlingen var att identifiera genetiska riskfaktorer som ökar risken att drabbas av typ 2 diabetes eller metabola syndromet. Vi studerade kandidat-gener som reglerar lipolys (nedbrytningen av fett), basal energiförbrukning och fettcells-utveckling, eftersom lipid- och fettcells-metabolism är av avgörande betydelse för upprätthållande av en normal glukosmetabolism. Vi identifierade mutationer och variationer i dessa kandidat-gener. Vidare studerade vi om någon specifik allel (en av flera alternativa former av en gen) eller haplotyp (en kombination av alleler på samma kromosom) av dessa gener var associerade med typ 2 diabetes eller det metabola syndromet. Uncoupling protein 2 (UCP2) är en transport-kanal i mitokondrien som reglerar frånkopplingen av elektrontransport-kedjan från ATP-syntesen. Vi visade att en vanlig variation i genen (Ala55Val; ena allelen har en alanin och den andra en valin i kodon 55) inte är associerad med förändrad basalmetabolism och att allelerna var lika vanliga hos patienter med metabola syndromet som hos friska kontroller. Vi kunde inte identifiera några ovanliga mutationer eller mer vanliga variationer i genen hos patienter med metabola syndromet. Resultaten tyder på att variationer i genen inte predisponerar för metabola syndromet eller nedsatt basalmetabolism. Hormon-känsligt lipas (HSL) är ett enzym som finns i fettväven och som reglerar rekryteringen av fett som energikälla under fasta. Vi identifierade en mutation och en relativt vanlig varation i genen hos patienter med bukfetma och förhöjda triglyderider, och visade att dessa inte var associerade med metabola syndromet. Genom att studera en genetisk markör i genen (LIPE mikrosatellit) kunde vi visa att genen var associerad med typ 2 diabetes och bukfetma hos släktingar till diabetiker. Resultaten tyder på att vissa oidentifierade varianter av genen eller närliggande gener kan predisponera för typ 2 diabetes och bukfetma. Lipoproteinlipas (LPL) är ett enzym som sitter på insidan av blodkärlen och som spjälker det fett vi äter så att kroppens vävnader kan tillgodogöra sig det. Vi studerade en variation i genen (Asn291Ser; ena allelen har aminosyran aspargin och den andra serin i kodon 291) och kunde visa att individer vars vävnader ger ett sämre svar på insulin (insulin-resistenta) hade en högre risk att utveckla störningar i fett-metabolismen om de var bärare av serin-allelen. Däremot bidrog inte serin-allelen till ökad risk för störningar i fett-metabolismen hos typ 2 diabetiker. Resultaten tyder på att serin-allelen kan vara en speciellt viktig risk-faktor för störningar i fettmetabolismen hos insulin-resistenta individer som inte har diabetes. Peroxisome proliferator-aktiverad receptor gamma (PPARg) är en transkriptionsfaktor som reglerar uttrycket av gener som är viktiga för fettcells-utvecklingen. Vi studerade en vanlig variant i genen (Pro12Ala; ena allelen har prolin och den andra alanin i kodon 12) och visade att prolin-allelen var mer frekvent hos diabetiker och nedärvdes oftare till diabetiker, vilket tyder på att prolin-allelen ökar risken att insjukna i typ 2 diabetes. Meta-analys av alla publicerade data visade övertygande att prolin-allelen var förenad med 1.25 gånger ökad risk att drabbas av diabetes. Eftersom risk-allelen är vanlig har den stor betydelse för risken av typ 2 diabetes i befolkningen. Fosfodiesteras 3B (PDE3B) finns i fettväven, levern och bukspottskörtelns insulin-producerande celler. Vi studerade en vanlig variant i exon 4 av genen, G1389A (ena allelen har en guanin och den andra en adenosin i nukleotid 1389). Homozygota bärare av A allelen hade lägre insulin-nivåer i plasma två timmar efter ett oralt glukos-tolerans-test, jämfört med syskon som har en eller inga A-alleler. Om man samtidigt har förändringar i andra gener på samma kromosom är risken ännu högre. Resultaten tyder på att haplotyper på den korta armen av kromosom 11 kan predisponera till störd insulinsekretion. Sammantaget tyder detta på att variationer i gener som reglerar lipolys och fettcells-utvecklingen kan bidra till bukfetma, typ 2 diabetes och det metabola syndromet. Prospektiva studier kommer att behövas för att fastställa om individer som bär på dessa genvarianter utvecklar diabetes tidigare och oftare än de som inte har dem.