Pathogenesis of type 2 diabetes -role of defects in insulin secretion and insulin sensitivity

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bakgrund: Diabetes är en sjukdom som karakteriseras av kroniskt förhöjt blodsocker och som obehandlad kan leda till svåra komplikationer i blodkärl, ögon, njurar, nerver m.m. Sjukdomen beror på kroppens oförmåga att producera (typ 1 diabetes) eller svara på effekt av (typ 2 diabetes) hormonet insulin. Det finns ca 150 miljoner personer med diabetes i världen idag, och siffran förväntas passera 220 miljoner år 2010. Det har uppskattats att ca 4% av den svenska befolkningen har diabetes(360,000), men det finns mycket som tyder på att siffran är högre, 6-7%. Förutom att diabetes förorsakar ett stort personligt lidande kostar sjukdomen samhället ca 25-30,000 kr/år per patient i direkta sjukvårdskostnader. Den klassiska indelningen av diabetes i typ 1 (15%) och typ 2 diabetes (85%) har visat sig vara en grov förenkling. Sjukdomen har visat sig vara mycket mer heterogen än så. Ca 10% av patienterna har en sent debuterande typ 1 diabetes, sk. LADA. Dessutom finns det en tydlig genetisk interaktion mellan de båda diabetesformerna. Under senare år har man framgångsrikt beskrivit de molekylära störningarna för ett antal monogena diabetesformer, MODY. Tyvärr har det inte varit lika lätt att finna de molekylära störningarna till den vanligaste diabetesformen, typ 2 diabetes förenad med metabolt syndrom. Mycket tyder dock på att sjukdomen som ofta börjar med ansamling av fett kring buken (bukfetma) beror på att fettet dumpas i fel organ, dvs. lever, muskel och pankreas. Vanliga variationer i gener som reglerar nedbrytningen av fett ser ut att öka risken för typ 2 diabetes. Men det krävs i regel att man har flera sådana variationer och att man utsätter dem för den ogynnsamma miljö vår västerländska livsstil med högt kaloriintag och låg energiförbrukning medför. Målsättning: Avhandlingens mål har varit att beskriva tidiga metabola störningar som leder till typ 2 diabetes, att värdera och utveckla metoder för att mäta insulin sekretion och insulin känslighet, att undersöka dessa störningar vid olika undergrupper av diabetes och hur de påverkas av en stark familjär belastning för diabetes eller avvariationer i gener som ökar risken för att insjukna i diabetes. Resultat: Kvoten av insulin och glukos vid 30 min av en sockerbelastning är ett rätt bra och enkelt mått på insulinsekretionen. Däremot är vi tveksamma till att använda produkten av faste insulin och glukos (det sk. HOMA värdet) som ett surrogastmått på insulinkänslighet. Vi har i stället utvecklat och värderat ett nytt test, den sk. Botnia clampen som under samma test ger tillförlitliga värden på insulinsekretion och insulinkänslighet. Det sker en parallell och gradvis försämring i insulinkänslighet och insulinsekretion när man går från normal till diabetisk glukostolerans och den här försämringen korrelerar med ökningen av bukfett.Denhär försämringen accelereras om man är bärare av risk i gen för typ 2 diabetes, ex. Calpain 10. Fyndet tyder således på att en likartad störning kan ske i tre målorgan för diabetes, dvs. lever, muskel och pankreas. En familjär belastning för typ 2 diabetes påverkar dessa störningar, i synnerhet om föräldrarna har en tidigt debuterande typ 2 diabetes eller tydlig bukfetma. Avhandlingen har således gett instrument för att tidigt påvisa störningar hos personer med ökad risk att utveckla diabetes. Förhoppningsvis kommer denna kunskap i framtiden att göra det möjligt att förhindra uppkomst av sjukdomen.