Nitric Oxide Synthase in Pancreatic Islets During Trauma and Parenteral Feeding

Abstract: Popular Abstract in Swedish Den första beskrivningen av diabetes mellitus gjordes redan 1500 före Kristus när en faraos läkare noterade att myror samlade sig omkring urin från vissa människor men inte andras. På 1700-talet beskrevs för första gången närvaron av större mängder socker i såväl blod som urin hos diabetiska patienter. På 1920-talet upptäcktes insulin i bukspottkörteln (pancreas) och samtidigt behandlades den första diabetes patienten med extrakt från grispancreas. Insulin produceras i små cellöar (Langerhanska cellöarna) spridda och inbäddade i pancreas körtelvävnad. Dessa cellöar, som påvisades i slutet av 1800-talet, innehåller ett flertal olika celltyper. β-cellerna producerar insulin och utgör den största andelen av cellerna, de ligger i de centrala delarna av cellöarna. I periferin finner man α-cellerna (glukagon), δ-cellerna (somatostatin), F-cellerna (pancreatisk polypeptid) samt övriga celler varav en del tycks innehålla hormonet ghrelin. Ghrelin är ett relativt nyligen påvisat hormon som framförallt produceras i magsäcken. Det har föreslagits att ghrelin styr vårt födointag. Bland annat är blodhalterna av ghrelin låga vid fasta för att strax efter en måltid stiga. Huruvida ghrelin kan påverka insulinutsöndringen är oklart. Dessutom finns det nerver från olika delar av nervsystemet i öarna; parasympatiska, sympatiska, sensoriska och övriga nerver. Dessa nerver innehåller ett flertal olika signalsubstanser av betydelse bland annat för regleringen av insulinutsöndringen. I de parasympatiska nerverna finner man bland annat PACAP (Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide) och VIP (Vasoactive intestinal eptide). Tidigare studier har visat att PACAP/VIP reglerar β-cellernas aktivitet, dessutom stimuleras utsöndringen av glukagon. PACAP/VIP verkar via receptorer (mottagare på cellytan). Insulinutsöndringen styrs på ett komplicerat sätt. I β-cellen är styrningen av energiutnyttjandet via omvandling av ATP till ADP och cAMP en central mekanism. Likaså är Ca2+ av vikt för att reglera frisättningsmekanismen när små säckar av insulin lämnar sitt innehåll vid cellytan. NO (kväveoxid) är den minsta produkt från humana celler. NO lever mycket kort tid innan det omvandlas till nitrit och nitrat. NO produceras av enzym (NO-syntetas) som det finns olika former av, beroende på var man finner dem. I de Langerhanska cellöarna påträffas två former av enzymet, ett konstitutivt och ett inducerbart. Det har tidigare ansetts att den konstitutiva formen är av betydelse för reglering av insulinfrisättningen och att den inducerbara formen är skadlig för β-cellen. Total parenteral nutrition (TPN) användes kliniskt för att ge näring till patienter som av olika anledningar inte kan äta. TPN innebär att alla näringsämnen ges i.v. (intra venöst – direkt i blodåder). Genom att ge alla näringsämnen direkt i blodet kommer mag-tarm-kanalens normala styrsystem att kopplas ur. I den kliniska vardagen är det ännu vanligare att ge sockerlösningar i.v. under kortare tider, till exempel inför en operation. Bukspottkörtelinflammation är ett livshotande tillstånd vanligen orsakat av alkohol eller gallstenar. Det är väl känt att akut bukspottkörtelinflammation i det akuta skedet påverkar sockerbalansen och att många patienter i efterförloppet utvecklar diabetes. I avhandlingen visas att TPN orsakar en försämrad sockertolerans i så motto att β-cellerna inte förmår producera insulin i samma mängd som normala β-celler. Det visas att ett av problemen är att omvandlingen av ATP till cAMP är störd. I vidare undersökningar kan det visas att det inducerbara NOS uppregleras vid TPN. Förändringarna kommer mycket snabbt och i princip räcker det att ge sockerlösning för att förändra aktiviteten av NOS enzymet. Om man ger PACAP/VIP till dessa djur (in vivo) eller fripreparerade öceller (in vitro) kan man förhindra denna uppreglering och få en insulinfrisättning som liknar den som ses hos normala djur. Samma förändringar i iNOS- aktiviteten ses vid akut pancreatit och sannolikt i samband med andra trauma. Det visas också att de TPN-behandlade djuren uppvisar mycket låga halter av ghrelin, ett oväntat resultat eftersom dessa djur inte haft något innehåll i sin magsäck under totalt 8 dygn. Detta talar för att hormonkoncentrationen styrs av näringsinnehållet i blodet och inte vad som finns inne i magtarmkanalen. Det kan dessutom visas att ghrelin minskar insulinfrisättningen doch i fysiolgiska koncentrationer.