Distribution and Effects of NO and CO in the Human Upper Respiratory Tract

Abstract: Popular Abstract in Swedish Astma och hösnuva (allergisk rinit) är två närbesläktade sjukdomar som båda har sin grund i en långdragen, kronisk inflammation i luftvägsslemhinnan. Vid både astma och hösnuva har slemhinnan en benägenhet att reagera kraftigare än normalt på retningar (s.k. hyperreaktivitet). Inflammationen och hyperreaktiviteten regleras av hundratals olika signalsubstanser (mediatorer). Dessa har traditionellt ansetts vara små vatten- eller fettlösliga ämnen, som proteiner eller sockermolekyler vilka produceras i kroppen. Man har nyligen upptäckt att även gaser kan produceras i kroppen och fungera som signalsubstanser. Den första gasen man upptäckte kunde fungera som mediator var kvävemonoxid (NO). Fortsatta studier ledde fram till att man började försöka utröna om även kolmonoxid (CO) kunde ha mediatorliknande effekter. CO hade dittills endast ansetts vara en luftförorenande gas med potentiellt giftiga effekter. Man kunde visa att CO, precis som NO, produceras i många vävnader i kroppen och är av betydelse vid så skilda händelseförlopp som signalering mellan celler i hjärnan och vid vidgning av blodkärl. Det har diskuterats mycket om CO kan ha en funktion som signalsubstans i många av de tillstånd där NO har visats vara av betydelse. Det har t.ex. visats att både NO och CO återfinns i ökade mängder i luftvägarna hos personer med astma och hösnuva. Denna avhandling fokuserar på produktionen av de två mediatorerna NO och CO i övre luftvägarna hos människa samt dessa mediatorers roll vid inflammation. NO är en väletablerad markör för och mediator vid inflammation i luftvägarna och kan även skydda kroppen mot invaderande mikroorganismer, t.ex. bakterier och virus. NO produceras i slemhinnan i luftvägarna och man har funnit höga NO-halter i bihålorna. De i denna avhandling presenterade resultaten bekräftar tidigare fynd av höga NO-halter i bihålorna och stöder teorin om en speciell roll för bihålorna i luftvägarnas produktion av NO. Utöver detta understryker de bihålornas roll som reservoarer, vilket möjliggör att extremt höga halter av NO kan ansamlas där. Hur NO-produktion i bihålorna regleras är föga känt, men i en serie tryckkammarförsök kunde det visas att en minskning av trycket i bihålorna, vilket liknar den situation som uppstår vid övre luftvägsallergi eller -infektion, resulterade i en ökning av NO-halterna i näsan. Parallellt med detta såg man en ökning av andningsmotståndet i näsan, troligtvis på grund av en vidgning av näsans blodkärl som effekt av de ökade NO-halterna. Baserat på här presenterade data är det intressant att spekulera i en direkt roll för själva öppningen in till bihålorna i regleringen av NO-produktionen i bihålorna. Genom att använda immunhistokemi, en teknik där man med hjälp av antikroppar kan ”färga in” t.ex. olika proteiner eller andra strukturer i vävnader, kunde förekomsten av enzymerna HO-1 och HO-2, som står för huvuddelen av kroppens enzymatiska produktion av CO, påvisas i slemhinna från mellanörat tillsammans med ett enzym (eNOS) som producerar NO. Detta pekar på en möjlighet för lokal produktion av båda dessa gaser i mellanörat, vilket skulle kunna tyda på en roll för NO och kanske även för CO i försvaret mot invaderande mikroorganismer. Fynden av CO-producerande enzymer i näsans slemhinna är nödvändiga förutsättningar för att en lokal CO-produktion skall kunna äga rum. Stöd för att en produktion av CO faktiskt äger rum kom framför allt från CO-mätningar i bihålan och i näsan tillsammans med upptäckten att näsandning ökade CO-halten i utandningsluften. Ytterligare bevis för en CO-produktion i näsan kom från mätningar av CO i näsan hos patienter med s.k. tracheostomi. Dessa patienter har inte någon förbindelse mellan de övre och de nedre luftvägarna utan andas direkt genom ett hål i luftstrupen. Utöver detta visades att CO-nivåerna ökar i näsan hos patienter med hösnuva och övre luftvägsinfektioner, vilket tyder på en roll för CO även som markör av luftvägsinflammation. För att kunna utröna en eventuell funktionell roll för CO utfördes en serie provrörsexperiment (in vitro-experiment) med hemin, ett ämne som kan användas av enzymet HO för att producera CO. Dessa experiment fokuserade på cellaktivering och rekrytering av neutrofiler, en typ av vita blodkroppar. När man utsatte neutrofilerna för hemin ledde detta till en minskning av deras aktiveringsgrad. Detta tog sig uttryck i en nedreglering, mätt med flödescytometri, av två markörer för cellaktivering (CD11b och CD66b) på ytan av neutrofilerna. En liknande nedreglering sågs under pollensäsongen hos neutrofiler från patienter med hösnuva, när man jämförde dem med friska kontroller. Utöver detta hade hemin en bifasisk effekt på cellernas förmåga till förflyttning (migration). Låga koncentrationer av hemin ökade migrationsförmågan medan höga koncentrationer minskade den. Detta tyder på att CO, producerat i näsan, kan fungera både som en markör för luftvägsinflammation och som en mediator i det cellulära inflammationsförsvaret.