Intracellular lipids and inflammatory activity in macrophage foam cells

Abstract: Popular Abstract in Swedish Kardiovaskulär sjukdom karaktäriseras av lipid accumulering och inflammation i artärerna. Sjukdomen startar tidigt med att monocyter vandrar ut i kärlväggen där de differentierar till makrofager, tar upp modifierade lipoproteiner och utvecklas till skumceller. En samtidig inflammation bidrar till att fler celler och mer lipider ansamlas och ett aterosklerotiskt plack börjar bildas. Avsikten med detta avhandlingsarbete har varit att utröna hur skumcells-bildningen påverkar inflammation och hur den intracellulära lipidmetabolismen påverkas av inflammation. Vi har även undersökt hur lipiddropps associerade proteiner påverkas av skumcellsbildning. Vi har genomgående använt oss av icke-oxiderade lipoproteiner. I det första arbetet i denna avhandling har vi studerat hur upptaget av olika lipoproteiner påverkar utsöndringen av cytokiner. Detta är en försökssituation som kan liknas vid den initiala utvecklingen av ateroskleros. Syftet var att utröna om typen av lipid, kolesterol eller triglycerid, som togs upp av makrofagen hade betydelse för hur makrofagen reagerade, mätt i mängden utsöndrade cytokiner. Vi har visat att lipoprotein-inducerad skumcells-bildning ger ett förändrat mönster av utsöndrade cytokiner. Vid aktivering av skumcellerna via exogent TNF-a underordnas det lipid-inducerade cytokin-svar det proinflammatoriska cytokin-svaret till följd av TNF-a aktiveringen. I det andra arbetet har vi arbetat med en liknande modell men en annan frågeställning: hur svarar skumcellen på ett inflammatoriskt stimuli i form av cytokiner. Denna situation liknar mer miljön i ett senare sjukdomsförlopp. Frågeställningen har fokuserat på om användningen av lipiderna i skumcellen påverkas av en inflammatorisk miljö. Arbetet visar att IL-1b och TNF-a påverkar den intracellulära lipidmetabolismen genom att minska användningen av de upplagrade lipiderna i skumcellen. I det tredje arbetet har vi studerat hur typen och mängden lipid som lagras upp i makrofagen påverkar de proteiner som finns i cellen och är associerade med de lipiddroppar som används för att lagra fett inne i cellen. Dessa proteiner tros spela en viktig roll vid stabilisering och tillgänglighet av lipiddropparna. Våra resultat indikerar att upplagring av lipider, oavsett om det till större delen är kolesterol eller triglycerider, minskar mängden perilipin samtidigt som mängden adipophilin ökar. Då dessa proteiner är viktiga för lipidomsättningen i andra celltyper kan ett förändrat förhållande mellan perilipin och adipophilin vid skumcellsbildning ha betydelse för lipidomsättningen även i denna celltyp. Då skumceller är en viktig beståndsdel i utvecklingen av ateroskleros är kunskap om de intracellulära lipiddropparnas stabilitet och metabolism viktig. Den kunskapen kan förse oss med en möjlighet att påverka skumcellsbildningen och där igenom det aterosklerotiska placket.