Male Subfertility and Prostate Cancer Risk: Epidemiological and Genetic Studies

Abstract: Popular Abstract in Swedish De manliga könshormonerna, sk. androgener, spelar en nyckelroll under foster-utvecklingen av de manliga inre (t ex. blåshalskörtel/prostata) och yttre (t ex. penis) könsorganen. Androgenerna stimulerar även tillväxten av desamma under puberteten samt upprätthåller de manliga kroppsegenskaperna under vuxenlivet. De två huvudsakliga androgenerna är testosteron (T) samt 5α-dihydrotestosteron (DHT), vilka verkar genom att binda till den sk. androgenreceptorn (AR), som är en transkriptionsfaktor, innebärande att dess funktion är att slå på eller av andra gener. Om inte AR fungerar korrekt blir resultatet en dålig ”signalöverföring”, vilket yttrar sig i olika grader av okänslighet för androgenernas funktioner. Patienter som föds med en helt icke-funktionell AR pga. en genmutation har ett tillstånd som kallas komplett androgeninsensitivitetssyndrom (CAIS). Eftersom en fungerande AR är central för att det ”manliga utvecklingsprogrammet” ska slås på under fosterutvecklingen, yttrar sig syndromet genom att ett barn med manlig kromosom-uppsättning föds med en flickas kropp, sk. feminisering. Det förekommer även mildare varianter av feminisering, t ex. att pojken föds med en penis som kan vara mindre än normalt, och som inte sällan har urinrörsmynningen för nära penisroten, sk. hypospadi. Ibland har testiklarna inte vandrat ned i pungen, sk. retentio testis eller kryptorkism, och finns istället i buken eller i ljumskarna. AR-genen ligger på X-kromosomen, vilket innebär att män endast har en kopia av genen, medan kvinnor har två. Detta betyder att ev. skadliga genmutationer som gör att AR proteinet inte fungerar oftast drabbar män, men inte kvinnor som har en ”reservgen” på den andra X-kromosomen. Som alla andra sk. kodande gener består AR-genen av en sekvens med DNA-baser, där tre stycken baser utgör ett sk. kodon, som kodar för en aminosyra. Vilken aminosyra som kodonet ”översätts” till avgörs av kodonets bassekvens. I AR-genen finns två sträckor med repeterande kodon som upprepas i varierande antal, sk. repeat. Antalet repeat varierar normalt mellan olika individer och påverkar AR-funktionen. AR-repeaten är CAG, som kodar för aminosyran glutamin, respektive GGN, som kodar för glycin. När jag började arbeta med forskningsprojekten som denna avhandling baseras på hade man i viss utsträckning studerat sambandet mellan variationer i CAG-repeat längd och olika sjukdomstillstånd eller missbildningar i de manliga könsorganen. Däremot fanns endast mycket begränsad information om GGN-repeatets ev. betydelse i dessa avseenden. Vi ville därför testa hypotesen att variationer i GGN-repeatets längd ev. kunde påverka AR funktionen, och därmed även individens risk för att drabbas av sjukdomstillstånd i de manliga könsorganen. Den första i avhandligen ingående studien visade att en grupp med mönstrande unga män (som representerar en genomsnittliga manlig befolkning) oftare än infertila (ofruktsamma) män var bärare av korta (<21) CAG repeat i kombinationen med den vanligaste GGN längden på 23 repeat. Vi fann även att den kortare GGN varianten var förknippad med bättre reproduktiv funktion, genom att bärarna hade större genomsnittlig testikelvolym och bättre prostatisk sekretorisk funktion än bärare av den längre varianten. I andra studien fann vi att den längre GGN längden var vanligare hos män med sk. penila hypospadier och retentio testis. Sammantaget talar studieresultaten för att genvarianten med 23 GGN repeat verkar vara förknippad med bättre AR funktion än den med 24 repeat. I de sista tre studierna utforskade vi det ev. sambandet mellan ofrivillig barnlöshet beroende på manlig subfertilitet och risken för prostatacancer (PCa). Tredje studien var en epidemiologisk fallkontrollstudie, vars syfte var att testa hypotesen att barnlösa subfertila män löper lägre risk att drabbas av PCa än fertila män, då de förstnämnda ofta har nedsatt testikelfunktion och därmed lägre androgenhalter i kroppen än normalt (sk. hypogonadism). Man vet sedan tidigare att androgener är inblandade i PCa-utveckling. I de två sista studierna ville vi undersöka om varianter (sk. polymorfier) i vissa gener ev. kunde vara delaktiga i att länka samman manlig subfertilitet med nedsatt risk för PCa. Fallkontrollstudien indikerar att subfertila ofrivilligt barnlösa män löper en ungefär halverad risk att diagnostiseras med PCa än fäder med minst ett biologiskt barn. I vår analys kontrollerade vi att sambandet inte i själva verket berodde på sk. störfaktorer. I fjärde studien undersöktes genetiska varianter i signalerings-systemen som medierar androgeners och östrogeners (kvinnliga könshormoner) effekter, samt även i den sk. arylhydrocarbonreceptorn (AHR) och i samverkande proteiner, t ex. ARNT. AHR medierar effekterna av vissa ämnen i miljön med hormonliknande, eller ibland giftiga, effekter (s.k. endokrina disruptorer). Vi fann att varianter i AHR, ARNT samt östrogenreceptor beta (ESR2) ev. kunde bidra till att länka samman manlig subfertilitet med minskad risk för PCa. Resultaten stödjer hypotesen att ändringar i könshormonernas verkan ev. kan bidra till den minskade risken för PCa hos de subfertila männen. I femte studien undersöktes varianter i gener som pekats ut som PCa-riskgener i tidigare studier, eller i vissa fall som tidigare visats spela roll för fertiliteten. Studien visade att polymorfier i ett flertal andra gener ev. också bidrar till att minska risken för PCa bland subfertila män. Ett av de statistiskt starkaste sambanden var med en gen som kallas PARP2, som är inblandad i ett flertal viktiga funktioner såsom cellöverlevnad och celldöd, och som även är inblandad i spermienybildningen. Sammanfattningsvis är våra konklusioner följande: längre GGN-repeatlängder kan vara förknippade med försämrad fertilitet och ökad risk för kryptorkism och hypospadier; subfertila ofrivilligt barnlösa män löper en ca 50% lägre risk att drabbas av PCa än fäder med minst ett biologiskt barn, samt; varianter i ett flertal gener kan ev. vara inblandade i att länka samman manlig subfertilitet med nedsatt PCa-risk genom deras samband med nedsatt reproduktionsfunktion.