Poly(Lactide-co-Glycolide) in Controlled-Release Pharmaceuticals - Release Mechanisms

Abstract: Popular Abstract in Swedish De senaste årens framsteg inom bioteknologin har medfört att det utvecklas allt fler proteinbaserade läkemedel. Detta innebär att vi har fått bättre mediciner mot allvarliga sjukdomar, men tyvärr måste proteiner nästan alltid tas med spruta, och ofta krävs långa behandlingar med dagliga injektioner. Det finns även andra grupper av läkemedelssubstanser som ökar i omfattning, men som sällan går att ge i form av tabletter. Genom ”kontrollerad frisättning av inkapslade aktiva substanser” kan man minska antalet injektioner och på så sätt underlätta för patienter. Den aktiva substansen kapslas in i en polymer och läcker sedan ut. Ofta kapslar man in läkemedlet i mikropartiklar som sedan injiceras, t.ex. under huden. Man injicerar en stor dos, som räcker under en förutbestämd tid, och den aktiva substansen läcker ut ur mikropartiklarna och tas upp i blodet. Läkemedel i form av kontrollerad frisättning av inkapslade aktiva substanser har flera fördelar jämfört med tabletter eller injektioner av den aktiva substansen i lösning. Koncentrationen i kroppen hålls mer konstant, vilket gör att man undviker alltför höga koncentrationer, som ger biverkningar, och alltför låga koncentrationer, som inte ger tillräcklig effekt. Ett annat exempel där kontrollerad frisättning kan ge fördelar är vaccin. Vaccin måste ofta tas upprepade gånger för att ha effekt, men med kontrollerad frisättning av inkapslat vaccin kan det räcka med en gång. Inte minst för vaccinationsprogram i utvecklingsländer är detta en stor fördel. Ännu en fördel är att man kan utveckla läkemedel som är aktiva på rätt ställe i kroppen, genom att placera mikropartiklar eller någon annan form av implantat, med den aktiva substansen inkapslad, vid det aktuella stället. Man får då en stor effekt lokalt, vilket gör att dosen kan hållas låg. Ett annat sätt är att injicera mycket små partiklar, så kallade nanopartiklar, direkt i blodet. Ytan på dessa partiklar kan modifieras kemiskt så att partiklarna binder till ett visst ställe, t.ex. en receptor som finns på cancerceller, och på så vis få inkapslad cytostatika att läcka ut precis vid tumören. Den polymer som används mest för att kapsla in aktiva substanser kallas poly(D,L-lactide-co-glycolide), förkortat PLG. Den bryts ner i kroppen till icke-giftiga ämnen, och mikropartiklar eller implantat behöver därför inte tas bort. PLG är godkänd av läkemedelsmyndigheter runt om i världen. Det är oerhört viktigt att man kan styra hur snabbt det inkapslade läkemedlet läcker ut, d.v.s. frisättningshastigheten, för att få rätt koncentration i kroppen. De faktorer som påverkar detta är komplexa. I mitt arbete har jag fokuserat på och kommit fram till bl.a. följande: • En metod för att undersöka diffusion, d.v.s. transport, av en aktiv substans genom PLG. Metoden bygger på en s.k. diffusionscell. • Salter med två positiva laddningar, s.k. divalenta katjoner, ökar bildningen av porer i polymeren, vilket gör att läkemedlet frisätts snabbare. Speciellt salt av zink visade stark effekt. Salter med sådana joner används ibland för att stabilisera inkapslat protein, och då är den porbildande effekten bra att känna till. Sådana salter finns även i kroppen, och detta kan vara en förklaring till varför inkapslat läkemedel ofta läcker ut snabbare i kroppen än när man studerar mikropartiklar i laboratorium. • Ett annat viktigt fenomen som jag har sett och sedan studerat är att porer i polymeren kan förslutas, en process som man inte känner till mycket om. Jag fann att porstängning påverkades av pH, polymerens egenskaper och temperaturen. Resultaten pekade på två bakomliggande mekanismer för porstängning, beroende av pH. Porer bildades snabbast vid pH 5–6, medan porer stängdes snabbt vid lägre pH och vid fysiologiskt pH (7.4). Detta kan vara avgörande för frisättningshastigheten, eftersom pH ofta sjunker både i kroppen och i polymeren när den bryts ner. • För att kunna modifiera frisättningshastigheten kan det vara viktigt att veta var i en polymerpartikel hastigheten är som lägst. Mina resultat pekar på att detta är i det inre av polymermassan under den första tiden efter injicering i kroppen, medan området vid ytan utgör det största motståndet för transport av det inkapslade läkemedlet efter en längre tid. • Slutligen har jag skrivit en review-artikel, där jag har analyserat de frisättningsmekanismer och faktorer som har rapporterats i litteratur. För den som ska sätta sig in i ämnesområdet, kan denna reviewartikel underlätta att förstå det komplexa system av faktorer och mekanismer som ligger bakom kontrollerad frisättning av aktiva substanser inkapslade i PLG. Resultaten är baserade på experiment utförda framförallt på filmer av PLG. De metoder som användes var bl.a. diffusionsmätning m.h.a. en diffusionscell, svepelektronmikroskopi, konfokalmikroskopi för att mäta pH inuti polymeren och för att lokalisera fluorescerande prober, differential scanning calorimetry, vattenupptags- och massförlustsmätningar genom vägning, samt frisättningsstudier på tillväxthormon inkapslat i PLG-dragerade mikropartiklar.