Alpha 1-antitrypsin: A Role in Cancer Progression

Abstract: Popular Abstract in Swedish Alpha1-antitrypsin (AAT), som är ett cirkulerande glykoprotein, är den vanligast förekommande serinproteinashämmaren i plasman hos människa. Den ingår i gruppen av akutfasproteiner, och dess halt i plasma kan snabbt öka till koncentrationer överstigande 50 mM vid inflammation, infektion eller malign sjukdom. Då AAT fungerar som en effektiv hämmare av neutrofilelastas och proteinas 3, antar man att dess fysiologiska funktion är att skydda den egna vävnaden mot proteolytisk påverkan. Emellertid återfinns AAT inte enbart i en naiv, skyddande form, utan även i modifierade icke-skyddande former, såsom polymeriserad, spjälkad och/eller degraderad. Nya studier har visat att icke-skyddande former av AAT kan ha biologiska effekter, oberoende av dess hämmande effekten på serinproteinaserna. Syftet med de studier som denna avhandling är baserad på är att testa i cellodlingsförsök hypotesen att AAT både i sin naiva och i sina modifierade former har effekter på tumörceller. De cancerpatienter som har en hög halt av proteinashämmare har ofta en mer spridd sjukdom med sämre prognos. Vi fann i våra studier att plasmanivåerna av AAT, alpha1-antichymotrypsin och SLPI (secretory leukocyte protease inhibitor) är förhöjd hos patienter med nydiagnostiserad lungcancer. Detta sågs i större utsträckning vid metastaserande sjukdom. Våra resultat indikerar att proteinashämmare kan vara en bidragande faktor till tumörutveckling. Därför gick vi vidare med studier av den naiva och de modifierade formerna (polymeriserad och/eller C-terminala fragmentet, C-36) av AAT på humana neutrofiler och lungcancerceller där vi undersökte dem i separata men också i integrerade cellodlingsförsök. Vi fann att C-36 peptiden av AAT på ett koncentrationensberoende sätt inducerar neutrofilers kemotaxis, adhesion, degranulering och bildande av superoxider. Däremot fann vi att den naiva och den polymeriserade formen av AAT vid samma eller i högre koncentrationer saknade dessa effekter. I integrerade cellodlingsexperiment fann vi att den interaktion mellan lungcancerceller och som resulterar i neutrofilers degranulering påverkas av exogent tillfört AAT och C-36 peptid. Motsvarande experiment utförda med lung-, bröst- och pankreascancerceller visade att AAT, beroende på sin molekylära form, kan bidraga till eller motverka cancercellers proliferation, invasivitet och förmåga att frisätta vissa biomarkörer såsom tillväxtfaktorer, cytokiner och metalloproteinaser. Sammantaget stödjer våra fynd hypotesen att AATs betydelse för cancertillväxten inte enbart är begränsad till dess förmåga att hämma proteinaser utan har även andra direkta effekter på inflammatoriska celler och tumörceller.