Risk Estimation and Prediction of Preeclampsia, IUGR, and Thrombosis in Pregnancy

Abstract: Popular Abstract in Swedish Inledning För att kunna sätta in resurser där de behövs bäst, finns det en önskan att kunna förutsäga vilka graviditeter som kommer att bli komplicerade. Vid preeklampsi (havandeskapsförgiftning), tillväxthämning hos fostret samt blodproppssjukdom finns det idag inget säkert sätt att tidigt i graviditeten veta vilka som kommer att drabbas. Denna oförmåga att kunna förutse vilka som kommer att drabbas har försvårat studier på bakomliggande mekanismer samt sökandet efter en behandling. Syftet med dessa studier är att öka kunskapen om risken för gravida kvinnor att drabbas av ovan nämnda komplikationer. Utgångspunkten har varit att förbättra underlaget till den bedömning som görs vid första besöket, när kvinnan är i 13:e graviditetsveckan. För att uppnå detta mål har vi i fem arbeten studerat och analyserat kemiska tester, genetiska tester, anamnestiska uppgifter samt relevanta statistiska uppgifter. Graviditetshormon och "epidermal growth factor" De kemiska tester som vi har studerat är epidermal growth factor (EGF), en tillväxtfaktor för bland annat huden och magtarmkanalen. Djurförsök har visat att brist på EGF gav tillväxthämmade foster. Hypotesen var att EGF var med och styrde moderkakans funktion och fostrets tillväxt samt att brist kunde ge tillväxthämning eller preeklampsi. Graviditetshormonet HCG finns normalt bara i blodet hos gravida och används därför som graviditetstest. Funktionen av HCG är ej klarlagd, men man har sett att halten HCG i blodet hos kvinnor som får preeklampsi är högre än hos dem som inte drabbas av detta tillstånd. APC-resistens Vi undersökte det nyupptäckta ärftliga tillståndet, APC-resistens, som ger blodet en ökad tendens att levra sig (koagulera) samt en livslång ökad risk att drabbas av venös blodpropp. APC-resistens uppstod för cirka 25 000 år sedan genom att en aminosyra i vår genetiska uppsättning förändrades till en annan, en punktmutation. Denna förändring finns nu hos cirka 1 miljon svenskar och cirka 50 miljoner Kaukasier, men den finns nästan inte alls i t.ex Afrika och Asien. Både vid preeklampsi och tillväxthämning utvecklas moderkakan på ett felaktigt sätt i den tidiga graviditeten, men tillstånden visar sig först under graviditetens andra hälft. Vid båda tillstånden finns det en aktiverad koagulation, vilket ofta leder till ökat antal blodproppar (infarkter) i moderkakan. Eftersom cirkulationen i moderkakan liknar den venösa, med lågt tryck och flöde, var det logiskt att anta att APC-resistens kunde predisponera till den bakomliggande sjukligheten i moderkakan vid ovan nämnda tillstånd. Om ett starkt samband hittades, skulle det kunna användas för att förutsäga vilka graviditeter som skulle kunna drabbas. Ett potentiellt farligt tillstånd som APC-resistens skall normalt vara sällsynt, det skall selekteras bort i människans evolution. Den höga förekomsten tyder på att APC-resistenta individer måste ha en evolutionär fördel, annars hade inte tillståndet varit så vanligt. Publikation I I det första arbetet följe vi 1009 kvinnor som lämnat urinprov i tidig graviditet för att hitta en analys som kunde förutse utvecklingen av preeklampsi och / eller tillväxthämning. Kvinnor som födde tillväxthämmade barn hade lägre EGF-halt i urinen i den tidiga graviditeten. Fyndet indikerar att EGF kan vara ett av de tillväxthormon som styr moderkakans funktion eller fostrets tillväxt. Kvinnor med höga värden av HCG i urinen hade en trefaldigt ökad risk att få preeklampsi än kvinnor med lägre halt. Detta skulle kunna användas för att identifiera den grupp gravida som har en ökad risk för preeklampsi. Även rökare hade lägre nivå av både EGF och HCG i urinen. Vi spekulerade i möjligheten att rökning kunde ge tillväxthämmning genom att påverka tillväxtfaktorer, såsom EGF. Detta är intressant, då vi sen länge vet att rökning orsakar tillväxthämning, men utan att känna till de exakta mekanismerna. Publikation II Det andra arbetet bestod av två delar, ett Malmö material bestående av alla preeklamptiker under 5 år och ett landsomfattande material. Båda dessa jämfördes med friska gravida kvinnor. Målet var att undersöka om rökare hade ett skydd mot att utveckla preeklampsi samt att diskutera den eventuella orsaken. Eftersom tillståndet framförallt påverkar sjuklighet och dödlighet hos spädbarn genom för tidig (preterm) födsel, var vi särskilt intresserade av denna delgrupp. Måttlighetsrökare (1-9 cigaretter dagligen) hade lägre förekomst av både preeklampsi och av den tidiga födsel som ofta hänger ihop med svår preeklampsi. Vi framförde flera tänkbara förklaringar och spekulerade i att detta "skydd" kunde vara en effekt av nikotin. Om detta visar sig vara sant, skulle man i framtiden kunna använda nikotin i annan form än cigaretter mot preeklampsi. Men det krävs ytterligare studier innan det kan bli aktuellt. Publikation III I det tredje arbetet har vi studerat om kvinnor med tidigare preeklampsi eller tillväxthämning (IUGR), hade en ökad förekomst av APC-resistens samt om de APC-resistenta kvinnorna blödde mindre vid förlossningen. Studiegruppen som helhet hade högre förekomst av APC-resistens (18% mot 10%). Denna skillnad var koncentrerad till den lilla grupp kvinnor som hade både IUGR och preeklampsi, och det fanns ingen skillnad hos de kvarvarande i studiegruppen (de med bara preeklampsi eller IUGR). Det fanns ingen skillnad i antalet missfall per kvinna mellan APC-resistenta och icke APC-resistenta kvinnor. Däremot hade de förra mindre blödningsmängd samt färre stora blödningar. Publikation IV I det fjärde arbetet studerades graviditetens naturalförlopp hos APC-resistenta kvinnor. Vi följde 2480 kvinnor, som lämnade blod och intervjuades i början av sin graviditet. Förekomsten av APC-resistens var 10.7% hos de gravida kvinnorna i Malmö. Förutom en 8-faldigt förhöjd risk att få blodpropp, fann vi ingen ökad risk för graviditetskomplikationer såsom; preeklampsi, tillväxthämning och sen- eller tidigt missfall hos de APC-resistenta kvinnorna. Däremot hade de mindre blödningsmängd och färre stora blödningar än andra kvinnor. Vid jämförelse av andra parametrar fann vi att överviktiga kvinnor samt kvinnor med blodpropp hos nära släktingar hade cirka 5 gånger ökad risk att få blodpropp, jämfört med övriga. Publikation V I det femte arbetet gjorde vi en statistisk studie från Medicinska Födelseregistret och Patientregistret, omfattande alla kvinnor med graviditetsrelaterad blodproppsdiagnos. Av de 479 422 kvinnor som födde barn under denna tid fann vi 608 kvinnor med 625 blodproppstillbud i samband med graviditet. Dessa 608 kvinnor jämfördes med alla kvinnor som var förlösta 1993 (utan blodpropp). Vi fann att förekomsten av blodpropp var 13/10 000 graviditeter, jämnt fördelade före och efter förlossningen. Kejsarsnitt var förknippat med en 5-faldigt ökad risk och preeklampsi med en 3-faldigt ökad risk för blodpropp i efterbördsskedet. Men det finns inget samband mellan preeklampsi och blodpropp före förlossningen. Det var förvånande att ett tillstånd som preeklampsi, som har aktiverad koagulation, inte ledde till en ökad risk för blodpropp under graviditeten. Hos rökare fann vi en ökad risk för blodpropp, en risk som steg med antalet cigarretter per dag. Tidigare har man ej funnit något samband mellan venös blodpropp och rökning. Evolutionär fördel Fyndet att APC-resistens (en genetisk förändring som ökar blodets förmåga att koagulera) medförde färre stora blödningar vid förlossningen verkar kanske inte så intressant. Men det har uppskattats att var tionde kvinna avslutade sitt liv i graviditetskomplikationer för två hundra år sedan, samt att uppemot hälften av dessa dödsfall hade ett samband med blodbrist eller stora blödningar. Det minskade antalet stora blödningar i samband med förlossningen hos APC- resistenta, kan ha medfört en historisk minskad risk att dö vid förlossning. Detta kan ha gett kvinnorna med APC-resistens en evolutionär fördel gentemot de icke APC-resistenta och att familjer med APC-resistens därigenom blivit större än andra, vilket skulle kunna förklara den höga förekomsten av APC- resistens idag. Detta är inte den första gången en ärftlig avvikelse har visat sig ha en evolutionär fördel. Tidigare har individer med sickelcellsanemi (en typ av ärftlig blodbrist) visats ha en fördel i områden där malaria är vanligt. Malaria har en hög dödlighet, men dessa bärarne får malaria mindre ofta och mildare och överlever på så vis. Slutsats Vi har försökt förutse vilka patienter som kommer att utveckla preeklampsi och tillväxthämning och vi har funnit att ett HCG-prov av urinen skulle kunna användas för att identifiera kvinnor med högre risk att utveckla dessa symptom. Att kvinnor som fick tillväxthämmade barn hade lägre EGF-nivå i urinen kan indikera att EGF deltar i styrningen av moderkakan och fostrets tillväxt. Fyndet att måttlighetsrökarna med preeklampsi mer sällan födde för tidigt kan vara en effekt av nikotin. Våra studier har förbättrat kännedomen om hur vissa faktorer (APC-resistens, rökning, kejsarsnitt, preeklampsi, paritet, ålder, övervikt, samt blodpropps förekomst i nära släkten) påverkar risken att få blodpropp. APC- resistens förekom hos cirka 11% av gravida kvinnor och förutom en ökad risk för blodpropp fann vi ingen ökad risk för graviditetskomplikationer. Det lägre antalet stora blödningar vid förlossningen kan ha gett APC-resistenta kvinnor en evolutionär fördel i form av färre dödsfall vid förlossningen. Detta kan vara orsaken till den höga förekomsten av APC-resistens.