Hypoxic Adaptation and Arsenic Trioxide Treatment in Small Cell Lung Carcinoma

Abstract: Popular Abstract in Swedish Cancer är ett samlingsnamn för en grupp av sjukdomar som karakteriseras av att cellerna delar sig okontrollerat, till skillnad mot kroppens friska celler. Det leder till att en tumör kan bildas och cellerna kan därifrån sprida sig till andra delar av kroppen och ge upphov till dottertumörer, även kallade metastaser. I Sverige uppskattar man att cirka var tredje person kommer någon gång under sin livstid att drabbas av cancer. Lungcancer är den tumörform som flest människor dör utav och i världen mister cirka 1,3 miljoner människor livet årligen av sjukdomen. Lungcancer klassificeras i två subgrupper beroende på tumörcellernas specifika kännetecken och utifrån det bestäms valet av behandlingsmetod. Majoriteten av lungcancerpatienter drabbas av icke-småcellig lungcancer, medan 15-18% av tumörerna klassificeras som småcellig lungcancer (SCLC). En starkt bidragande orsak till lungcancer är tobaksrökning och SCLC är en av de tumörformer som är starkast kopplad till rökning. SCLC är en mycket aggressiv tumörform på grund av att tumörcellerna delar sig väldigt fort och sprider sig snabbt till andra organ i kroppen, till följd av det är prognosen väldigt dålig för dessa patienter. Dagens behandling för SCLC-patienter innefattas av cellgifter, vilket patienterna till att börja med svarar väldigt bra på. Tyvärr får en stor grupp av patienterna återfall inom en tvåårsperiod på grund av att tumörcellerna utvecklar okänslighet mot flera cellgifter. Det är ett av de största hindren mot effektiv behandling och idag finns det inget bra läkemedel som kan användas mot återfallen. I tusentals år har arsenikföreningar använts för behandling av flertalet sjukdomar, men när modernare behandlingsformer som cellgifter och strålning kom in i bilden slutade man använda arsenik. På 1970-talet började man undersöka arseniktrioxids celldödseffekt på cancerformen akut promyelocytisk leukemi (APL). Det visade sig senare vara en mycket effektiv behandling med lindriga biverkningar och idag används arseniktrioxid som behandling av APL-patienter som har fått återfall. Arseniktrioxids effekt på flertalet andra tumörformer har sedan dess studerats och forskning i vår grupp har tidigare visat att tumörceller etablerade från barncancerformen neuroblastom är känsliga för arseniktrioxid, trots att de inte är känsliga för cellgifter. I artikel I har vi studerat arseniktrioxids celldödseffekt på SCLC-celler i jämförelse med cellgifter som används i kliniken idag. Vi har funnit att SCLC-celler dör när vi utsätter dem för kliniskt relevanta koncentrationer av arseniktrioxid och att tumörtillväxten hämmas hos möss. Vi visar även att effekten bibehålls vid låga syretryck, vilket är känt att minska tumörcellers känslighet mot cellgifter. Kroppens alla celler behöver näring och syre för att kunna växa och dela sig. Syrefattiga (hypoxiska) område uppstår ofta i tumörer till följd av tumörcellernas snabba delningsförmåga och försämrad blodtillförsel. Det beror på att nya blodkärl inte hinner bildas i samma takt som tumören växer samt att de nybildade kärlen oftast inte är lika funktionella. Cellerna anpassar sig till omgivningen genom att stabilisera och aktivera proteinerna Hypoxia-Inducible Factor (HIF)-1α och HIF-2α. Det bidrar till förändrad aktivitet i cellen och processer som kräver mindre energi samt nybildande av kärl främjas för att kunna trygga cellens överlevnad och tillväxt. Tidigare studier har visat att HIF-1α och HIF-2α reglerar anpassningen till syrebrist vid olika tidpunkter, då HIF-1α aktiveras vid korta tidpunkter medan HIF-2α vid mer långvarig hypoxi. Tumörcellers anpassning till syrebrist är starkt kopplat till ökad tumöraggressivitet och sämre prognos. I denna avhandling har jag framförallt studerat förekomsten av HIF-1α och HIF-2α i SCLC samt tumörcellernas anpassningsförmåga till den låga syretillgången. Vi har funnit att SCLC saknar HIF-2α, medan HIF-1α förekommer vid både kortare och längre tidpunkter av syrebrist (Artikel II). Tumörcellerna anpassar sig mycket väl till miljön trots att regleringen endast drivs av HIF-1α. Genom att behandla tumörcellerna med en substans så att förekomsten av proteinet HIF-1α hämmas, har vi kunnat studera betydelsen av HIF-aktivitet för överlevnad och celldelning vid syrebrist (Artikel II och III). Till vår förvåning fann vi att SCLC-celler utan HIF-1α överlever vid syrebrist och delar sig i samma hastighet som de celler som har proteinet HIF-1α. Vi kunde även visa att tumörtillväxten i möss inte påverkas, vilket tyder på att SCLC-cellers anpassning till syrebrist inte är beroende av HIF-aktivitet. Vid syrebrist främjar HIF-1α en nedbrytningsprocess av sockerarten glukos för att tumörcellerna ska kunna producera energi. Intressant är att de SCLC-celler som inte har HIF-1α fortfarande kan behålla samma energinivå som de tumörceller som har rikligt med HIF-1α (Artikel III). Våra resultat pekar på att SCLC-celler även använder sig utav glutamin för att kunna bilda energi och byggstenar, oberoende av syretillgången. Det stimulerar SCLC-cellernas överlevnad och dess snabba celltillväxt. Våra resultat tyder på att nedbrytningsprocessen av glutamin stimuleras när tillgången till proteinet HIF-1α hämmas. Denna process är inte beroende av HIF-1α utan denna reglering styrs av proteinet Myc och på grund av genetiska förändringar finns ofta Myc-proteinet i stor mängd i SCLC celler. Våra resultat antyder att SCLC-celler som har höga nivåer av proteinet Myc anpassar sig till en syrefattig miljö genom att stimulera glutaminnedbrytning, vilket är oberoende av HIF-aktivitet.