Molecular targets for glucocorticoids in macrophages: cytosolic phospholipase A2 and cytokine formation
Abstract: Popular Abstract in Swedish En studie av hur glokokortikoider hämmar inflammation Glukokortikosteroider, varav kortison är den mest kända, är hormoner som reglerar många funktioner i kroppen och även används som läkemedel för att dämpa inflammatoriska tillstånd som t.ex. astma och reumatiska sjukdomar. Glukokortikosteroider är mycket potenta läkemedel och används flitigt med mycket goda effekter. Vid långvarigt systemiskt bruk av höga doser förekommer tyvärr biverkningar. Det är därför av stort intresse att klargöra glukokortikosteroidernas verkningsmekanismer för att utifrån dessa fakta kunna framställa mer specifika läkemedel med färre biverkningar. I denna studie har vi använt dexametason som är en syntetisk glukokortikosteroid. Effekterna av dexametason har studerats på celler som kallas makrofager. Makrofager är en sorts vita blodkroppar som deltar i kroppens försvar mot främmande organismer. Vid aktivering av makrofager är fosfolipas A2 det enzym som reglerar hastigheten med vilken olika inflammationssubstanser såsom prostaglandiner och leukotriener bildas. Cytokiner är ett annat exempel på substanser som bildas och frisätts av makrofager och medverkar vid inflammationer. I den första studien fann vi att dexametason hämmar både bildningen av proteinet fosfolipas A2 (cPLA2) och dess aktivitet. Många proteiners aktivitet regleras genom fosforylering (ett s.k. kinas kopplar på en fosfatgrupp på en aminosyra) respektive defosforylering (borttagning av fosfatgrupp som utförs av fosfatas). Vi fann att vi genom att tillsätta en substans som hämmar fosfataser (okadainsyra) kan upphäva effekten av dexametason. Detta indikerar att hämningen av cPLA2 aktiviteten eventuellt sker genom induktion av ett fosfatas. Vi har också arbetat med att kartlägga vilka aminosyror det är som fosforyleras vid aktivering av cPLA2. Tre olika kinaser har tidigare föreslagits fosforylera cPLA2. Våra data ger inte något stöd för att dexametason skulle hämma något av dessa i samma utsträckning som cPLA2 hämmas. Dex påverkar också cytokiner. Vi har valt att studera främst interleukin-1 och tumour necrosis factor vilka är två cytokiner med stor betydelse vid inflammatoriska tillstånd. Regleringen av cytokiner är viktig eftersom de behövs för att kroppen ska kunna bekämpa infektioner och även cancer, men överaktivering av cytokiner kan ha dödlig utgång. Vi fann att dexametason hämmar bildningen av dessa cytokiner. De båda cytokinerna hämmas under olika betingelser och i olika steg i processen som leder fram till det färdiga proteinet. Även för regleringen av cytokiner med dexametason fann vi att fosfataser är av stor betydelse. Sammanfattningsvis hämmas långt ifrån alla proteiner som är involverade vid inflammationer av dexametason. Dock utövade glukokortikosteroiderna en kraftfullt hämmande effekt på flera olika viktiga proteiner varav ett är cPLA2. En sådan komplex verkan är med all sannolikhet av stor betydelse för finjusteringen av balansen i kroppens immunsvar.
CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)