Pharmacokinetics of the enantiomers of thalidomide

Abstract: Popular Abstract in Swedish Det finns ett ökat intresse för behandling med talidomid. Därför var målsättningen med detta avhandlingsarbete att åstadkomma en mer ändamålsenlig användning. Några kemiska och farmakologiska aspekter med speciell inriktning på omsättningen av talidomid i människokroppen studerades. Historien om talidomid (Neurosedyn; varumärke i Sverige) är ett tragiskt kapitel i läkemedelshistorien. Studier på människa och försöksdjur hade visat speciellt låg giftighet och läkemedlet marknadsfördes mellan 1957 och 1961 mot oro, ångest och sömnbesvär. Det kom att användas av gravida kvinnor och visade sig snart vara fosterskadande med tusentals missbildade barn som följd. Stora ansträngningar har gjorts av myndigheter, läkemedelsföretag med flera, för att förhindra att historien upprepar sig och ingen hade väl trott att talidomid skulle få en renässans. Men redan 1961 rapporterades från Israel om oväntade effekter av talidomid på en viss akut form av spetälska. Efter detta har talidomid, under strikt kontroll, börjat användas vid vissa svåra sjukdomar i immunsystemet, såsom avstötningsreaktioner efter benmärgstransplantationer, kraftig viktnedgång och svåra inflammationer i munslemhinnan hos patienter med HIV, samt hos patienter med andra svåra inflammationer i hud och slemhinnor. Effekterna vid vissa av dessa sjukdomstillstånd har nyligen visats bero på talidomids hämmande effekt på ett protein som frisätts av immunsystemets celler. Detta protein kallas TNF-alfa. Vid framställning av talidomid bildas normalt två former. Dessa två former av samma molekyl är spegelbilder av varandra och de kallas R- och S-enantiomerera av talidomid. Förekomsten av enantiomerer är ett välkänt fenomen och flera av våra vanligaste läkemedel innehåller två enantiomerer. Det är också välkänt att enantiomererna kan ha olika effekter, biverkningar och omsättning i kroppen. Därför har man valt att i vissa läkemedel bara använda den ena av enantiomererna. Fortfarande påstås det att talidomidkatastrofen kunde ha undvikits om tillverkarna använt talidomid som ej "förorenats" med fel enantiomer. För detta krävs att: 1. Effekterna vid oro, ångest och sömnbesvär orsakas av den ena enantiomeren. 2. De fosterskadande effekterna orsakas av den andra enantiomeren. 3. Om den rogivande enantiomeren ges bildas ej den fosterskadande i människokroppen. I avhandlingsarbetet har vi i vår forskargrupp visat att 1. gäller och andra forskare har visat att 2. sannolikt gäller. Teoretiskt skulle alltså effekterna kunna skiljas åt. Men vi har också visat att båda enantiomererna efter kort tid finns i blodcirkulationen, i ett visst förhållande, oavsett vilken enantiomer som givits. Om den ena enantiomeren ges så bildas alltså den andra. Talidomidtragedin hade således ej kunna förhindras genom användning av "rätt" enantiomer. Detta innebär samtidigt att den dåsighet som tidigare eftersträvades, då talidomid användes som ett sömnmedel, nu måste ses som en biverkan som ej kan undvikas. Talidomid har komplicerade kemiska och farmakologiska egenskaper. Detta och det faktum att preparatet togs fram för mer än 40 år sedan har bidragit till att upptag, fördelning och utsöndring ej studerats fullständigt på människa. Vidare finns det vissa belägg för att effekterna på immunsystemet och fosterskadorna beror på nedbrytningsprodukter som bildas i levern. Dessa nedbrytningsprodukter hade inte tidigare identifierats i blod för människa. För att kunna studera talidomid och vissa av dess nedbrytningsprodukter, har vi tagit fram metoder för att mäta vilka halter som finns i blod. Vi har studerat hur talidomid och dess enantiomerer omsätts då de ges som tablett till friska försökspersoner. Vi är först med att ha tillverkat och provat en lösning för intravenös injektion för att studera hur medlet omsätts på människa. Vår grupp är också först med att identifiera en i levern nedbruten talidomidprodukt, i blod för människa. I laboratoriet har studerats ytterligare faktorer av betydelse för att förstå hur talidomid uppför sig i människokroppen. Vi har även studerat hur blodprover ska hanteras för att kunna ge vägledning om vilka halter i blod som är lämpliga vid behandling av olika sjukdomar. Avhandlingsarbetet har visat att talidomid i kroppen bryts ner spontant i alla vävnad och vätskor dit det fördelas och oberoende av lever- och njurfunktion. Omvandlingen mellan enantiomererna sker fortare i kroppsvätskor med hög halt av albumin (ett viktigt protein framför allt i blodet). Vidare har visats att talidomid inte binder sig specifikt till albumin eller andra komponenter i blodet och att det bryts ned snabbare i människokroppen än vad en amerikansk forskargrupp tidigare rapporterat. Halten i blodet halveras inom cirka 5 timmar. Min avhandling, som omfattar sju delarbeten, har sammanfattningsvis gett: - det slutgiltiga beviset för att talidomidkatastrofen inte kunde ha undvikits genom att tillverkarna bara använt "rätt" enantiomer. - ökade kunskaper om talidomid och dess enantiomerers kemiska egenskaper, lugnande effekter och framför allt omsättning i kroppen. - förutsättningar för en mer rationell användning och hantering av talidomid vid kliniskt och experimentellt bruk. - viktiga uppgifter för myndigheters bedömning av fortsatt och eventuellt ökad användning av talidomid. - bakgrund för utveckling av injektions- och tablettberedning baserad på S-enantiomeren. Detta för att förbättra upptaget, minska tröttheten och möjliggöra en förbättrad och/eller förenklad behandling. - vägledning för undersökningar av de nyare och troligen effektivare läkemedel som liknar talidomid men som sannolikt ej ger fosterskador.