Human neural stem cells: region-specific properties and prospects for cell therapy

Abstract: Popular Abstract in Swedish Stroke är en sjukdom som främst drabbar äldre och är den största anledningen till att människor får olika slags handikapp såsom förlamning och afasi. Det finns ännu ingen effektiv behandling för att lindra symtom och lidande efter en stroke, förutom rehabilitering, och därför kostar stroke samhället enormt mycket pengar. Befolkningen blir allt äldre, vilket även medför att antalet människor som får stroke ökar, därför är det oerhört viktigt, både ur patientens och samhällets synvinkel, att utveckla nya och effektiva behandlingsmetoder. En typ av behandling skulle kunna vara att transplantera nya celler till strokepatienten, för att antingen ersätta de celler som dött på grund av stroken eller påverka de celler som finns i hjärnan. Stamceller från hjärnan är omogna celler som kan föröka sig själva genom delning och ge upphov till olika mogna celltyper i hjärnan. Stamceller går att odla utanför hjärnan i så kallade cellkulturer, eftersom de genom delning kan bli till fler stamceller. När stamcellerna sedan mognar kan de generera nya nervceller. Redan för flera år sedan har själva principen av cell transplantation bevisats fungera i kliniska försök. Celler tagna direkt från aborterade foster transplanterades in i hjärnan på patienter med Parkinsons sjukdom, vilket avsevärt förbättrade patienternas tillstånd. Vi måste nu utveckla säkra och väl karaktäriserade stamcellslinjer som kan fungera som en obegränsad cellreservoar för transplantationer, då användningen av primär fostervävnad är problematisk rent etiskt samt att mängden tillgänglig vävnad är mycket begränsad. Vid en stroke dör främst nervceller i två regioner av hjärnan, kortex och striatum. Därför genererade vi kortikala och striatala stamcellslinjer, där vävnad initialt togs från aborterade foster. Vi ville undersöka skillnaden mellan kortikala och striatala stamceller som odlats och expanderats under lång tid i cellkulturer. Ett mål var att ta reda på om stamcellerna fortfarande kunde ge upphov till de nervceller som är typiska för respektive region av hjärnan som de ursprungligen kom ifrån. Vi kom fram till att så är fallet – de kortikala och striatala stamcellerna blev kortex- respektive striatumspecifika nervceller. Nästa mål var att transplantera stamcellerna till råtthjärnor, både intakta och strokeskadade, för att utröna vilken påverkan miljön i hjärnan hade på cellerna samt deras kapacitet att överleva, mogna ut och i så fall till vilka typer av celler. Vi fann att både de kortikala och de striatala stamcellerna överlevde, integrerade med värdhjärnan och utvecklades till mogna nervceller. Det tredje målet var att försöka styra stamcellerna till att producera fler nervceller, då antalet nervceller brukar vara tämligen lågt i förhållande till andra typer av celler. Vi modifierade cellerna genetiskt genom att föra in en gen, Pax6, som tidigare, från studier på stamceller från möss, har visats öka antalet nybildade nervceller. Vi kunde visa att Pax6 ökade antalet nervceller som de striatala stamcellerna genererade och att de nya nervcellerna fortfarande var striatumspecifika. Dessutom transplanterade vi de Pax6-överuttryckande stamcellerna till intakt råtthjärna och såg att de även i hjärnan kunde ge upphov till fler neuronala celler jämfört med celler utan överuttryckt Pax6. De resultat som redovisas in den här avhandlingen gör att vi kan säga att kortikala och striatala neurala stamceller från mänskliga foster är en möjlig reservoar av celler för transplantation. Vidare innehar de en hög kapacitet att kunna generera nervceller, både i odling och efter transplantation till råtthjärna. Innan vi kan använda den här typen av behandling på patienter återstår dock mycket forskning kring cellernas förmåga att funktionellt integrera med redan existerande nervceller i hjärnan, att förstå de sjukdomsmekanismer som äger rum vid stroke, att bestämma vilka patienter som är bäst lämpade för cellterapi och att ta reda på hur många celler som ska placeras var i hjärnan samt när, det vill säga vid vilken tidpunkt efter stroke.