Genetic factors in childhood cancer. Associations between tumors in childhood and adulthood, and prevalence of germline TP53 mutations

Abstract: Popular Abstract in Swedish Varje år insjuknar omkring 300 barn i cancer. Förbättrade behandlingsmetoder under de senaste decennierna har lett till att mer än tre av fyra barn idag faktiskt botas från sin sjukdom. Tyvärr drabbas en stor andel av de som överlever sin cancer av så kallade sena komplikationer till följd av den tuffa behandling de har utsatts för. Bland annat har man sett en livslång ökad risk för att drabbas av nya cancersjukdomar. Orsaken till att barn får cancer är i de allra flesta fall okänt, men upp till 10 % av barncancer¬fallen kan förklaras av kända ärftliga orsaker. Det finns dock studier som tyder på att betydelsen av ärftliga faktorer kan vara underskattad. När barnet insjuknar i sin cancer finns i de flesta fall ingen tidigare cancer i familjen som talar för att det finns någon ärftlig bakomliggande orsak. I en del familjer förändras denna bild med tiden och en barntumör som till en början verkade vara sporadisk kan visa sig vara familjär när föräldrar och syskon blir äldre. Det har visat sig att patienter med en ärftlig benägenhet för cancer har en särskilt hög risk att drabbas av nya tumörer till följd av tidigare cancerbehandling. Ökad kunskap om ärftliga faktorers betydelse för uppkomsten av barncancer skulle kunna förbättra omhändertagandet av patienter och deras familjer genom att identifiera de patienter som är i behov av mer individualiserade behandlingsstrategier. De fyra studier som ingår i den här avhandlingen har undersökt ärftliga faktorers betydelse vid barntumörer och eventuella samband mellan barn- och vuxentumörer i samma familj. Det har sedan länge varit känt att ärftliga faktorer ökar risken för att drabbas av cancer. Däremot vet vi betydligt mindre om hur ärftliga orsaker påverkar sjukdomsförloppet. I studie I studerades överlevnaden för bröstcancerpatienter i relation till om deras barn har haft barncancer, där barncancer användes som en markör för förekomst av ärftliga faktorer. De mödrar som har haft ett barn med cancer hade en sämre överlevnad jämfört med de andra bröstcancersjuka mödrarna. Detta tyder på att ärftliga faktorer kan ha en betydelse för patienters sjukdomsförlopp. I studie II granskades förekomsten av barntumörer i familjer med ärftliga vuxen-cancer¬syndrom, inkluderat ärftlig bröst- och äggstockscancer, familjär malignt melanom, samt ett syndrom som orsakar ärftlig tjocktarmscancer och som kallas hereditär icke polypös kolorektalcancer (HNPCC). Familjer med HNPCC och familjär malignt melanom uppvisade en högre förekomst av barntumörer jämfört med den generella befolkningen. Ärftlig bröst- och äggstockscancer orsakas av ärftliga genetiska förändringar (mutationer) i bröstcancergen 1 och 2 (BRCA1 och BRCA2). En ökad förekomst av barntumörer identifierades hos familjer med mutationer i BRCA2 men inte i familjer med mutationer i BRCA1. I studie III undersöktes risken för barn- och vuxencancer hos släktingar till barncancerpatienter. En ökad risk för både barn- och vuxentumörer påvisades. I var tionde familj fanns ytterligare ett fall av barncancer, ofta hos mer avlägsna släktingar. Den ökade förekomsten av barntumörer kan inte förklaras av sedan tidigare kända ärftliga orsaker. Vuxna släktingar hade en ökad risk för bröst- och prostatacancer, och var yngre vid insjuknande än den genomsnittliga i befolkningen. Studie IV handlar om ett ovanligt ärftligt tillstånd som kallas Li-Fraumeni syndrom, vilket orsakas av mutationer i genen TP53. Individer med detta syndrom har en mycket hög risk för att drabbas av ett flertal olika cancrar, ofta i mycket ung ålder. Man har också sett att dessa individer är känsliga för strålning och att många efter strålbehandling för en cancer med tiden drabbas av en ny tumör i det behandlade området. I familjer med Li-Fraumeni syndrom finns det oftast en stark familjehistoria av cancer hos nära släktingar, dock har man i tidigare studier sett att barn med vissa typer av tumörer ibland kan vara bärare av en mutation i TP53 utan att det finns en sjukdomsbild i familjen som talar för det. I studie IV undersöktes det vidare hur vanligt förekommande det är med medfödda mutationer i TP53 hos barncancer¬patienter med binjurebarkstumörer, plexus-tumörer (en ovanlig typ av hjärntumör) och rabdomyosarkom (tumör som utvecklas från muskelceller). Medfödda TP53 mutationer kunde identifieras hos enstaka patienter med binjurebarkstumörer och rabdomyosarkom. Detta talar för att man skulle kunna överväga att testa barn med dessa tumörformer för TP53 mutationer, för att kunna anpassa behandlingen och minska risken för nya terapirelaterade tumörer. I de allra flesta fall kunde barn¬tumörerna inte kopplas till förekomst av medfödda TP53 mutationer. En ökad förekomst av cancer påvisades dock i familjer till patienter med plexus-tumörer och rhabdomyosarkom, vilket tyder på att eventuellt andra ärftliga faktorer kan förekomma i familjerna. Sammanfattningsvis tillför den här avhandlingen ytterligare stöd för att ärftliga faktorer kan spela en roll för uppkomsten av barntumörer. Framtida forskning bör särskilt inriktas på att studera sambandet barn- och vuxentumörer i samma familj och familjer med multipla barntumörer.