Molecular Cytogenetics in Sporadic Breast Cancer

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bröstcancer är i dag den vanligaste cancerformen hos kvinnor i västvärlden. I Sverige insjuknar varje år drygt 6 600 kvinnor, och detta innebär att en av tio kvinnor kommer någon gång under sin livstid att utveckla bröstcancer. Antalet nydiagnostiserade fall av bröstcancer i Sverige har under de senare åren ökat, vilket bl.a. tros bero på den ökade medelåldern i befolkningen (risken för sjukdomen ökar med stigande ålder). Fem till tio procent av de diagnosticerade bröstcancerfallen är av ärftlig härkomst och resten är spontana, d.v.s. för majoriteten av fallen är orsaken okänd. Ca 70% av patienterna botas direkt genom lokal behandling så som kirurgi och regional strålbehandling. Resterande kommer med tiden att få återfall av sin sjukdom, varav många med dödlig utgång. Bröstcancer är en komplex sjukdom med åtskilliga avvikelser i arvsmassan (DNA), och dess genetiska bakgrund har studerats noggrant under många år. Trots detta är lite känt om när olika typer av förändringar uppkommer, hur de är relaterade till varandra, hur de är relaterade till patientprognos och vilka förändringar som orsakar behandlingsresistens. Studierna som presenteras i denna bok har utförts i syfte att klargöra dessa frågeställningar. När detta avhandlingsarbete påbörjades var den vanligaste metoden för att studera hela arvsmassan i en enda analys den s.k. G-bandningskaryotyperingen. Metoden innebär att celler på laboratoriet odlas till metafas (då man i mikroskopet kan särskilja de kondenserade kromosomerna från varandra) och färgar in dessa med s.k. Giemsafärg. Varje kromosom får då ett eget specifikt bandningsmönster och på så sätt kan man avgöra om de celler man tittar på har normal arvsmassa eller inte. Vi har kunnat visa att denna metod inte är tillförlitlig vid studier i bröstcancer (arbete I), eftersom erfarenheter visar att bröstcancerceller är svåra att odla i laboratoriet. Den typ av genetiska förändringar som ofta förekommer i bröstcancer är dessutom mycket svåra att upptäcka med denna metod. Genom att dela upp cellerna från en och samma tumör med avseende på om de har normal mängd DNA (diploida celler), eller kraftigt förändrad mängd DNA (non-diploida celler), kunde vi studera celltyperna var för sig. Vi jämförde antalet kopior av kända onkgener (gener i vilka man vet att förändringar kan orsaka cancer) i de diploida och non-diploida cellerna var för sig. En jämförelse häremellan visar att ökningen av antalet kopior (amplifiering) av onkgener inträffar tidigare än den mätbara förändringen av DNA mängden i en cancercell (arbete II). I ett stort kliniskt bröstcancermaterial studerades mönster av genetiska förändringar som ofta förekommer tillsammans, i samma tumör (arbete III). Drygt 300 bröstcancerprover analyserades, och bland dessa kunde tydligt tre olika grupper av tumörer med speciella mönster av förändringar i arvsmassan urskiljas. Det visade sig ha stor betydelse för patienterna vilken av dessa tre grupper deras tumörtyp tillhörde. En av grupperna innebar för patienten ett ovanligt bra kliniskt förlopp efter operationen, oavsett om om de fått tilläggsbehandling (hormonbehandling eller cytostatika) eller inte. Kvinnor med tumörer tillhörande de andra grupperna hade sämre överlevnad. Den här metoden skulle kunna bli ett värdefullt komplement till de metoder vi idag använder för att avgöra vilken behandling en viss patient bör få. Läkemedlet Herceptin® ges till patienter som har förhöjd halt av receptorer (mottagare) för en viss tillväxtfaktor på cellytan (ERBB2). Meningen är att läkemedlet ska binda till dessa receptorer och därmed hindra tillväxtfaktorerna från att sätta igång en celltillväxt. Behandlingen fungerar dock inte alltid. Arbete IV är en jämförande studie gjord på DNA från celler hos en patient som var resistent mot Herceptin®, d.v.s. inte blev hjälpt av behandlingen, med DNA normala celler. I cancercellerna hittades ett förhöjt antal kopior av vissa gener. Dessutom var dessa gener hos den resistenta patienten aktiva, och tillverkade proteiner i en mängd som inte normalt skulle finnas i cellen. Eftersom Herceptin® på sikt kan komma att bli godkänt inte bara vid spridd bröstcancer utan också som en alternativ tilläggsbehandling efter operation, så är detta en viktig ny kunskap. Denna kunskap kan komma att användas för styra behandlingen med Herceptin® till de kvinnor som kan bli hjälpta av denna behandling. I förlängningen kan kunskapen användas för att få bättre insikt i resistensproblematiken.