Pancreatic Cancer - Early Detection, Prognostic Factors, and Treatment

University dissertation from Surgery (Lund)

Abstract: Popular Abstract in Swedish Pankreascancer, cancer i bukspottkörteln, är den fjärde vanligaste orsaken till död i cancer och årligen insjuknar cirka 1000 patienter i Sverige. Överlevnaden är kort med en 5-årsöverlevnad på endast 6 procent. Pankreascancer orsakar, förutom lidande, också betydande kostnader för såväl den medicinska vården, som förluster för samhället, exempelvis i form av förtida död. Eftersom symtomen vid pankreascancer är vaga och ofta uppträder i ett sent skede av sjukdomen finns det ett stort behov av att förbättra den tidiga diagnostiken. Idag finns inga godkända diagnostiska biomarkörer för pankreascancer. Genom att söka efter proteinsekvenser i blodprov med s.k. masspektrometri kan nya biomarkörer för pankreascancer identifieras. Dessa markörer skulle kunna användas inom sjukvården för att i ett tidigt skede upptäcka om en patient bär på en tumör i pankreas innan den har spridit sig till andra organ. Då ökar möjligheten att bota patienten med operation. Det är väsentligt med en korrekt bedömning av prognosen för varje patient för att styra val av behandling. Det finns flera prognostiska modeller beskrivna i litteraturen, men det saknas fortfarande ett etablerat prognostiskt system. Nuvarande stadieindelning, s.k. TNM-klassifikationen tar inte hänsyn till faktorer utöver T-stadium (primärtumörens storlek och utbredning), N-stadium (spridning till regionala lymfkörtlar) och M-stadium (förekomst av fjärrmetastaser). För patienter som genomgår kirurgi är TNM-indelningen inte tillräckligt pålitlig för att förutsäga den enskilde patientens prognos efter operation. En modell för prediktering av överlevnad kan baseras på s.k. artificiella neurala nätverk, en avancerad datoriserad optimeringsmodell som kan analysera icke-linjära samband. Pankreascancer är svårbehandlad och det finns därmed en stor potential för terapiförbättringar. Kirurgin (Whipples operation) har successivt förfinats och dödsfall i samband med operation har minskat och är idag några enstaka procent. Det är visat att centralisering av pankreaskirurgi till högvolymscentra har haft en viktig roll i detta. Cytostatika (cellgifter) kan ges som efterbehandling efter kirurgi eller som behandling när tumören växer så att den inte kan opereras. Tyvärr är resistens mot cytostatika ett vanligt problem och fortsatta förbättringar av resultaten kräver ökad förståelse av tumörbiologin och ny typ av individanpassad behandling. MUC4 är ett cellyteprotein som ofta finns i vävnad från patienter med pankreascancer men som saknas i normal pankreas. Detta protein har i tidigare experimentella studier kunnat kopplas till cytostatikaresistens. Terapi riktad mot MUC4 kan därför utgöra en framtida behandlingsstrategi mot pankreascancer. I delarbete I studerades värdet av masspektrometri för att påvisa proteinmarkörer i serum tidigt i förloppet vid pankreascancer. Vid en jämförelse mellan operabel pankreascancer, godartade pankreassjukdomar och friska individer, identifierades 134 serumproteiner som kunde särskilja grupperna från varandra, varav 40 proteiner var uppreglerade vid pankreascancer. Flera av dessa proteiner kunde via interaktionsanalyser kopplas till p53, ett protein som har en central roll vid uppkomst av pankreascancer. Resultaten från denna studie är ett viktigt steg i utvecklingen av ett enkelt blodbaserat diagnostiskt test för pankreascancer. I delarbete II utvecklades en algoritm för prognostisering av pankreascancer med hjälp av artificiella neurala nätverk. Riskfaktorer tillgängliga i daglig klinisk praxis och som bidrar till sämre prognos vid pankreascancer identifierades och rangordnades. En modell togs fram som hade bättre prediktionsförmåga än traditionell statistik analys. I delarbete III kartlades alla patienter som genomgått Whipples operation i Lund under perioden 2000-2012. Totalt 221 patienter inkluderades. Resultaten visade att sedan övergången till högvolymskirurgi (definierat som 25 eller fler operationer per år) har de operativa resultaten förbättrats vad gäller blodförlust vid operation, operationstid, blödningskomplikationer, risk för reoperation och vårdtid. Operativ mortalitet minskade från 4 till 0 procent. I delarbete IV studerades uttrycket av MUC4 i vävnad från primär pankreascancer och matchade lymfkörtelmetastaser. Resultaten visade att majoriteten av primärtumörerna uttryckte MUC4 och att detta uttryck bibehölls i metastaserna, vilket talar för att MUC4 är ett potentiellt behandlingsmål även vid metastaserande sjukdom. I delarbete V utfördes experimentella djurstudier genom transplantation av pankreastumörcellinjer i immundefekta möss i syfte att arbeta vidare med MUC4-proteinet. Tumörer från en av cellinjerna (Capan-1) uttryckte mest MUC4 och bedömdes därför bäst lämpad för fortsatta studier. I delarbete VI undersöktes den tillväxthämmande effekten av olika s.k. epigenetiska läkemedel på pankreascancerceller. Apicidin, en s.k. HDAC-hämmare visade sig mest effektivt och potentierade även effekten av det vanliga pankreascancermedlet gemcitabin genom att nedreglera MUC4 i cancercellinjen Capan-1.

  CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)