Immuno-modulatory functions of CD1d-restricted natural killer T cells

Abstract: Popular Abstract in Swedish Syftet med min avhandling är att utforska vilken funktionell roll naturliga mördar T (NKT) -celler har, samt vilka gener som är viktiga för dessa celler. NKT-celler utgör en liten men specialiserad undergrupp av T-celler, och är mycket intressanta eftersom att de, trots att de tillhör det specifika immunförsvaret, även har receptorer och egenskaper som är starkt förknippade med det medfödda immunförsvaret. Dessa ger NKT-cellerna förmågan att mycket snabbt producera stora mängder signalsubstanser vilken tros vara viktig för att forma efterföljande immunreaktioner så att dessa utvecklas på ett, för värden, optimalt sätt. En annan ovanlig egenskap är NKT-cellens förmåga att känna igen kroppsegna strukturer. Medan vanliga självreaktiva T-celler inte tillåts att utvecklas eftersom dessa kan orsaka autoimmuna sjukdomar tycks självreaktiva NKT-celler snarare skydda mot uppkomsten av autoimmuna sjukdomar. I motsats till vanliga T-celler som enbart känner igen proteinstrukturer, känner NKT-celler igen strukturer uppbyggda av socker och fett. Detta är fördelaktigt då många patogener omger sig med skyddande höljen bestående av just socker och fett, vilket kan leda till en snabb aktivering av NKT-celler vid infektioner. Trots att NKT-celler har undersökts i snart tjugo år, så finns det fortfarande ett stort behov av att fördjupa våra kunskaper om denna fascinerande celltyp. I syfte att identifiera nya receptorer och signalmolekyler som är viktiga för NKT-cellers funktion definierade vi en NKT-cellspecifik genprofil genom att göra fullständiga genanalyser på två undergrupper av NKT-celler i jämförelse med vanliga T-celler (artikel I). Genprofilen indikerar att NKT celler har främst inflammatoriska effekter och har kapaciteten att direkt döda skadade eller sjuka celler i kroppen, samt verkar utföra sina funktioner ute i kroppens vävnader snarare än i lymfsystemet. Denna genprofil ska användas för att vidare undersöka vilka signaleringsvägar, migrationsmönster och funktioner som är avgörande för NKT-cellers roll i immunförsvaret. NKT-celler har visats ha viktiga men mycket olika roller i flertalet immunreaktioner mot cancer, autoimmuna sjukdomar, virus och bakterier. Hur samma cellpopulation kan ha så många olika roller är ännu inte känt men NKT-celler har visats bestå av flera undergrupper vilket kan vara del av förklaringen. Under de senaste åren har olika undergrupper observerats utföra skilda funktioner men vilka receptorer och proteiner som medför denna skillnad i funktion är bara delvis känt. Därför, i samband med att fullständiga genanalyser gjordes på de två olika NKT-cellsundergrupperna, definierades även de genprofiler som var unika för dessa undergrupper (artikel II) i syfte att öka kunskapen om funktionella skillnader mellan undergrupperna. Genprofilerna indikerar att den ena undergruppen hade en ökad kapacitet att döda omgivande celler samt utsöndra reglerande signalsubstanser medan den andra hade mer uttalade inflammatoriska drag. I sista projektet undersöktes NKT-cellernas roll i en infektionsmodell. Immunsvaren som genereras vid en Salmonella-infektion är generellt väl studerade. Trots detta är NKT-cellernas roll mycket otydligt definierad så vi valde att undersöka vilken effekt NKT-celler hade på immunsvaret mot en Salmonella-infektion. Intressant nog fann vi att infektionen påverkade sammansättningen av de signalsubstanser som utsöndrades av NKT-cellerna. Vi visade att NKT-cellerna aktiverades kraftfullt under ett tidigt stadium av infektionen var på de snabbt producerade den typ av signalsubstanser som är viktiga för att framgångsrikt bekämpa Salmonella-infektioner. Infektionsmodellen som användes var dödlig och därför var det inte oväntat att trots den starka aktiveringen av NKT-celler så kunde ingen tydlig påverkan på bakterienivåer eller närvaron av övriga immunceller observeras (artikel III). Ytterligare undersökningar behövs för att vidare karaktärisera NKT-cellernas roll vid Salmonella-infektioner. Immunförsvaret är imponerande i sin komplexitet vilket gör det mycket svårt att förutse och förstå vilka immunkomponenter som är viktiga i den mångfald av sjukdomar som finns i vår vardag. I en tid då mycket fokus läggs på forskning kopplat till direkt applicerbarhet på kliniken blir det extra vikigt att bibehålla kvaliteten på vår grundforskning. Grundforskning med syfte att kompromisslöst öka kunskapen om grundläggande cellulära och molekylära immunologiska interaktioner utgör förutsättningen för att i framtiden kunna skapa innovativa och effektiva behandlingar. Vårt mål med denna studie är därför att bidra med ytterligare detaljkunskaper om NKT-celler som i framtiden kan bidra till att vi på ett bättre sätt kan kontrollera och styra vårt immunförsvar vid sjukdomar och skador.