Prognostic factors in squamous cell carcinoma of the head and neck, with emphasis on 11q13 rearrangements and cyclin D1 overexpression

Abstract: Popular Abstract in Swedish Populärvetenskaplig sammanfattning Skivepitelcancer i huvud- och halsregionen (SCCHN) Kliniska aspekter Prognosen vid SCCHN är i stort sett oförändrat dålig sedan 30 år tillbaka; cirka hälften av patienterna dör av sin sjukdom. Trots stora tekniska framsteg kring behandlingsteknikerna (ofta en kombination av kirurgi, strål- och i viss mån cellgiftsbehandling) medför dessa många gånger ogynsamma sidoeffekter i syfte att uppnå tumörfrihet. Sväljning, tal och utseende blir ofta påverkade av behandlingen. Planeringen av behandlingen är en svår balansgång mellan största möjliga bot och minsta möjliga sidoeffekter. Val av behandlingkombinationer vid SCCHN grundar sig huvudsakligen på tumörens lokalisation, dess TNM status (bedömning av tumörens storlek och före- komsten av eventuella dottersvulster i lymfkörtlar eller på andra platser i kroppen) samt patientens allmänna hälsotillstånd (fysiska möjligheter att klara av en viss behandling). Sedan decennier vet man att dessa bedömningsgrunder inte är tillräckliga för att förutse tumörens inneboende aggressivitet eller hur väl den kommer att svara på den planerade behandlingen, åtminstone inte i det enskilda fallet. Av dessa skäl vill man komplettera den diagnostiska arsenalen med s.k. prognostiska markörer. Dessa analyseras från blod- eller från tumörprover (biopsier) och ska hjälpa till att bättre kunna skräddarsy en effektiv behandling med minimerade sidoeffekter. Många förslag har sett dagens ljus men få har visat sig hålla måttet i kliniska prövningar. Hittills har ingen av dem införts i den kliniska verksamheten. Genetisk bakgrund Cancer orsakas av genetiska förändringar, vilka upp- kommer spontant, på grund av cancerframkallande ämnen (t.ex. tobak och alkohol) eller som nedärvts. En typ av gener som vanligen är förändrade i cancerceller är de s.k. onkgenerna. Dessa gener styr celldelning och celltillväxt. I de flesta fall av SCCHN är en eller flera sådana onkgener engagerade vid såväl tumöruppkomsten som tumörut- vecklingen. En av dessa, den så kallade cyclin D1, har varit föremål för flera av studierna i denna avhandling. Det finns fog att tro att cyclin D1 i hög grad är inblandad i utvecklingen av SCCHN , men också att den kan hjälpa oss att bedöma hur aggressiv en patients tumör kommer att bli, och, inte minst, välja vilken behandling som har störst chans att bli framgångrik. Syfte med delarbetena Syftet med samtliga delarbeten var att försöka identifiera och kartlägga nya prognostiska markörer, däribland cyclin D1, med egenskaper som väl speglar de biologiska mekanismer som ligger till grund för utveckling av SCCHN . Delarbetena Arvsmassan är organiserad i kromosomer. Förändringar av kromosomerna kan ses i all cancer, och för en del elakartade blodsjukdomar bidrar vissa sådana förändringar till prognosbedömning av patienterna. Kromosomavvikelser studerades i 4 av 5 delarbeten och i de fall där avancerade avvikelser kunde iakt- tas fanns statistiskt säkerställda samband till förkortad överlevnad (delarbete I och II). En av de vanligast förekommande kromosomala avvikelserna var de som drabbade specifika delar av kromosom 11, s.k. 11q13 avvikelser. Också dessa förändringar visade sig vara kopplade till förkortad överlevnad för patienterna (delarbete I). På denna plats på kromosom 11 är den tidigare nämnda onkgenen cyclin D1 lokaliserad. Genen kodar för ett protein med samma namn, och dess uppgift är att reglera en del av cellens delningsprocess. I SCCHN finns över- taliga kopior av cyclin D1 genen, vilket medför att för mycket protein produceras. Denna överproduktion leder till ökad hastighet på celldelningen, vilket i sin tur medför att kontrollfunktioner i cell- maskineriet, exempelvis reparationsmekanismer av skadad arvsmassa, försämras. I delarbete II kunde överproduktion av cyclin D1 proteinet kopplas till aggressiv tumörutveckling och förkortad överlevnad för patienterna. Dessutom framkom i delarbete IV att sådan överproduktion var sammanlänkad med bra svar på cellgiftsbehandling. Förklaring till detta fynd är sannolikt att behand- lingen i första hand angriper de celler som håller på att fördubbla sin arvsmassa inför celldelning, vilket celler med överproduktion av cyclin D1 gör. I delarbete V framkom att de genetiska mekanismer som leder till överproduktion av cyclin D1 inte en- bart är övertaliga genkopior som man hittills trott. Även omflyttningar av arvsmassa (s.k. transloka- tioner) som involverar 11q13 och cyclin D1 genen kan resultera i ökad proteinproduktion. Slusatser Kromosomförändringar vid SCCHN som drabbar speci- fika delar av kromosom 11 (11q13) och genetiska förändringar av cyclin D1 genen är kopplade till aggressiv sjukdom. De tumörer som överproducerar cyclin D1 proteinet tycks vara känsligare för cell- giftsbehandling. Fynden i delarbetena skulle kunna utgöra en grund för införandet av nya, prognostiska tumörmarkörer. Dessa hypoteser måste prövas i större, s.k. prospektiva studier. Om dessa slår väl ut kan kanske det kliniska utfallet för patienter med SCCHN förbättras, och, inte minst, onödig, biverk- ningsbehängd behandling undvikas till patienter som inte kan förväntas ha någon effekt av den.