Microvascular plasticity and neurovascular coupling in the pharmacotherapy of Parkinson's disease

Abstract: Popular Abstract in Swedish Parkinsons sjukdom är en av våra mest förekommande neurologiska sjukdomar som drabbar den åldrande befolkningen. I åldersgruppen 50-60 år drabbas ca 1 procent av sjukdomen, som karakteriseras av de motoriska symptomen stelhet, långsamma rörelser och skakningar. Symptomen beror på en gradvis förlust av nervceller i en djup del av hjärnan vid namn substantia nigra (den svarta substansen). Här produceras signalsubstansen dopamin, som ser till att vi kan utföra rörelser med lätthet och att inlärda rörelsemönster fungerar. Den mest effektiva behandlingen för sjukdomen består av L-DOPA, ett förstadium till dopamin. L-DOPA omvandlas till dopamin i hjärnan, vilket gör att patienterna återfår sin naturliga rörlighet. Efter ett antal år drabbas dock de flesta patienter av allvarliga komplikationer i form av ofrivilliga rörelser (överrörlighet) efter varje L-DOPA-dos. Överrörlighet, eller dyskinesier, drabbar inte alla parkinsonpatienter och det är fortfarande inte helt klarlagt varför de uppkommer. Man vet att uppkomsten av dyskinesi påverkas av hur långt sjukdomen fortskridit, d v s hur stor andel av dopamincellerna i hjärnan som dött. Dock tror man att hjärnans ”plastiska potential”, d v s förmåga att förändra sin struktur, kan vara en viktig del i utvecklingen av dyskinesi. För en tid sedan upptäckte vår forskargrupp att det sker förändringar i hjärnans blodkärl till följd av L-DOPA-behandling. Blodförsörjningen till hjärnan är mycket viktig för dess överlevnad och de små blodkärlen (kapillärerna) är ytterst ansvariga för att förse varje del av hjärnan med syre och näring. I den parkinsonmodell på råtta som vi arbetar med har vi tidigare funnit att de små blodkärlen i hjärnan växer efter L-DOPA behandling. Detta minskar i sin tur funktionen av den barriär (blod-hjärnbarriären) som skyddar hjärnan från potentiellt skadliga ämnen som cirkulerar i kroppen. Denna avhandling syftar till att undersöka effekten på blodkärlen i hjärnan till följd av L-DOPA-behandling, varför de reagerar på behandlingen och vad detta har för konsekvenser. I större delen av avhandlingen har vi använt råttor med en parkinsonliknande skada. I den första delen studerades olika signalvägar som dopamin använder sig av och deras effekt på blodkärlen. Resultaten visade att svaret på blodkärlsnivå är kopplat till en bestämd typ av dopamin receptor (typ-1). Vidare undersöktes en tillväxtfaktor för blodkärl, ”vascular endothelial growth factor” (VEGF), som förutom att stimulera blodkärlstillväxt även ökar genomsläppligheten hos blod-hjärnbarriären. Denna faktor visade sig förekomma i höga nivåer i de dyskinetiska djurens hjärnor. Genom att hämma effekten av VEGF med en medicin, fick råttorna mindre allvarlig dyskinesi under behandlingsperioden. De fynd vi påträffat i råttmodellen undersöktes sedan vidare i material från avlidna patienter från två olika hjärnbanker. I detta material fanns dyskinetiska patienter, de som varit fria från dyskinesi-besvär, samt neurologiskt friska individer. Vi fann liknande förändringar i den mänskliga hjärnan efter långvarig behandling med L-DOPA i dyskinetiska individer, men inte hos de icke-dyskinetiska eller friska. I den sista studien undersökte vi reglering av blodflödet i hjärnan samt dess koppling till den lokala metabolismen (glukosupptaget) i olika delar av hjärnan. Vi kunde bekräfta att ökat blodflöde och metabolism sker i de delar av hjärnan där vi hittat blodkärlsförändringarna i dyskinetiska individer, en mekanism som skulle kunna orsaka blodkärlstillväxten. Sammanfattningsvis har denna avhandling uppmärksammat och utrönat nya effekter av L-DOPA och dyskinesi, på blodkärl och dess omgivande celler. Dessa beståndsdelar av hjärnan kan i framtiden utgöra nya måltavlor för parkinsonbehandling som syftar till att minska de biverkningar och komplikationer som L-DOPA orsakar. Genom att angripa felaktiga reaktioner på blodkärlsnivå istället för nervcellsnivå, kan man förhoppningsvis komma åt mekanismer som tidigare inte studerats i detta fält.