Cooling and dopamine

Abstract: Popular Abstract in Swedish Syftet med denna studie var att försöka kartlägga effekterna av ytkylning och dopamins effekter på hjärta och blodcirkulation samt på syrgastransport och syrgasförbrukning efter ytkylning. Faran för att bli oavsiktligt nedkyld är störst om immobiliserande skador har uppstått samtidigt som man exponeras för kyla, speciellt om kylan är kombinerad med väta. Oavsiktlig nedkylning ses dessutom efter långa och stora operationer. Ibland väljer man att genomföra en kontrollerad nedkylning av patienter. Om kroppstemperaturen sänks i kombination med att narkos och muskelavslappande medel används, sänks också ämnesomsättningen och syrgasförbrukningen. Kontrollerad nedkylning har visats öka överlevnaden vid olika tillstånd, såsom återupplivning efter hjärtstillestånd, sänkt blodtillförsel till hjärnan, kolmonoxidförgiftning, akut lungsvikt och blödningsshock. Sådan nedkylning används rutinmässigt vid operationer som genomförs på hjärt-lung-maskin och vid operationer under vilka det är omöjligt att förse hjärnan med det blodflöde den behöver vid normal kroppstemperatur. Dessutom blir kontrollerad nedkylning ibland också använd i extrema fall av blödning och blodutspädning samt vid akut lungsvikt som ett alternativ till, eller som stödgande åtgärd under behandling med konstgjord lunga (en slags hjärt-lung-maskin). Kylning används också för preservation av organ som skall transplanteras. Det är tidigare visat att lungor som enbart blivit kylda i 12 timmar i kylskåp lämpade sig väl för transplantation. Vi har nu undersökt om lungor som blivit kylda i 6 timmar inuti donatorns kropp också lämpade sig för transplantation, då detta skulle kunna öppna möjligheten för att använda lungor från donatorer som dött i hjärtstillestånd. Detta mot bakgrund av att man framtill nu enbart har använd lungor från hjärndöda patienter. Tillgången på lungor för transplantation är för liten för att täcka behovet. Detta medför att många patienter dör då de står på väntelista för lungtransplantation. Dopamin är en substans som använts mycket som hjärtstimulerande och blodtryckshöjande medel inom anestesi och intensivvård. Det har även getts till nedkylda patienter för att höja deras blodtryck eller förbättra blodtillförseln till olika organ, främst hjärnan. Effekterna av dopamin på hjärtat och cirkulationen i en nedkyld patient är dock ofullständigt utredda, och enligt vår erfarenhet kan dopamin förorsaka ett kraftigt blodtrycksfall i patienter och försöksdjur som blivit ytkylda till 32ºC, medan vi har varit osäkra på dopamins effekter på hjärtat vid denna temperatur. Behandling med dopamin har dessutom ifrågasatts då det gäller patienter med förhöjt tryck i lungkretsloppet, såsom efter en lungtransplantation, då en specifik dopamin-induserad höjning av kärlmotståndet i lungkretsloppet har diskuterats. Dessutom har även en dopamin-orsakad oproportionell höjning av hjärtats syrgasförbrukning jämfört med syrgastransporten i nedkylt tillstånd diskuterats. Avhandlingen består av fem delarbeten, varav fyra utfördes på sövda grisar och en på hjärtmuskel från gris. Vi har använt grisar som försöksdjur i studierna eftersom människans cirkulation liknar mer på grisens än på andra djurs. I delarbete I undersöktes dopamins effekter hos smågrisar (20 kg) sövda med en teknik som upprätthåller en relativt hög tonus i det sympatiska nervsystemet. Detta undersöktes vid normal temperatur samt efter ytkylning genom nedsänkning av djuret i kallt vatten (10ºC) tills kroppstemperaturen blev ca 32ºC. Vi fann att dopamin (5 och 12 μg ⋅ kg-1 ⋅ min-1) höjde blodtrycket och hjärtminutvolymen vid normal kroppstemperatur, medan det vid 32ºC inte medförde någon höjning av hjärtminutvolumen och dessutom orsakade en sänkning av blodtrycket. Dopamin höjde hjärtfrekvensen vid båda temperaturerna hos djuren, som redan från början hade en hög hjärtfrekvens. Den uteblivna, förväntade ökningen av hjärtminutvolumen när dopamin tillfördes vid 32ºC berodde sannolikt på att hjärtats fyllningsfas blev för kort. Tidigare studier har visat att både hjärtmuskelns kontraktion (sammandragning) och relaxation (avslappning) tar längre tid när temperaturen er sänkt. Detta medför att det kylda hjärtat behöver relativt sett mer tid, både för kontraktionsfasen och för relaxationsfasen av varje hjärtslag, jämfört med vid normal kroppstemperatur. Derigenom påverkas hjärtats fyllnad negativt vid en lägre pulsfrekvens i nedkyld tilstånd jämfört med vid normal temperatur. I arbete II blev lungorna hos grisar (60 kg) som dött av inducerat hjärtstillestånd ytkylda genom att kallt vatten hälldes i lungsäckarna. Efter 6 timmars kylning på detta sätt blev vänster lunga transplanterad till andra grisar som senare, genom att deras egen kvarvarande lunga också opererades bort, blev gjorda helt beroende av den transplanterade lungan för sin överlevnad. De transplanterade grisarna observerades i 24 timmar, och vi kunde fastslå att de transplanterade lungorna fungerade väl. I delarbete III studerade vi effekterna av dopamin, speciellt med tanke på effekterna i lungkretsloppet, i de lungtransplanterade grisarna från arbete II. Dessa grisar sövdes och kyldes med tekniker liknande de som användes i arbete I. Dopamin (12 μg ⋅ kg-1 ⋅ min-1) ökade hjärtfrekvensen och hjärtminutvolumen, både vid normal kroppstemperatur och efter ytkylning till 32ºC. Dopamin ändrade inte blodtrycket i stora kretsloppet vid normal kroppstemperatur, medan detta sänktes kraftigt vid 32ºC när dopamin (5 μg ⋅ kg-1 ⋅ min-1) gavs. Däremot förorsakade dopamin ingen höjning av kärlmotståndet i lungkretsloppet i dessa doser. I fjärde studien analyserade vi effekterna av kylning och av dopamin vid 37ºC och vid 32ºC på isolerad hjärtmuskel från gris. Vi registrerade att kylningen ökade hjärtmuskelns slagkraft samtidigt som den medförde en förlängning av hjärt-muskelns aktionspotential (elektrisk stimuleringstid) och av kontraktionsfasen Dopamin orsakade ytterligare förlängning av hjärtmuskelns aktionspotential och ökning av kontraktionskraften vid båda temperaturnivåer. I delarbete V studerade vi effekterna av dopamin på blodutspädda grisar (hemodilution). Dessa grisar sövdes med en narkosteknik som inte upprätthåller tonus av det sympatiska nervsystemet på samma sätt som teknikerna vi använde i studie I, II och III. I en annan grupp blodutspädda grisar analyserade vi även effekterna av "torr" ytkylning (d.v.s. kylning utan att sänka grisarna ned i vatten) och av dopamin vid 32ºC. Vi såg i denna studien ingen signifikant skillnad mellan effekterna av dopamin vid 32ºC jämfört med vid normal kroppstemperatur. Vi såg heller inga tecken till någon oproportionell höjning av hjärtats syrgasförbrukning jämfört med -försyningen när dopamin administrerades vid 32º. De i avhandlingen ingående studierna visar således att lungor som blivit kylda under 6 timmar i en hjärtdöd donators lungsäckar lämpar sig väl för transplantation. De visar också att dopamin har i stort samma effekter på hjärtat och på cirkulationen vid 32ºC som vid normal kroppstemperatur, dvs främst en ökning av hjärtfrekvensen och hjärtminutvolumen. Däremot kan dopamin genom sin pulsfrekvenshöjande effekt kombinerad med dess förlängande effekt på hjärtats elektriska ledningstid, medföra en försämrad fyllning av hjärtat vid låg kroppstemperatur, då hjärtats fyllnad påverkas vid en lägre slagfrekvens i nedkylt tillstånd jämfört med vid normal temperatur. Dopamin kan dessutom medföra en kraftig sänkning av blodtrycket om det används vid hög aktivitet i det sympatiska nervsystemet, såsom efter ytkylning i lätt narkos. Slutligen kan dopamin i hög dos öka lungkärlsmotståndet, sannolikt via dets stimulerande effekt på α-adrenerga receptorer.