Systemic and Local Inflammatory Mediator Response to Major Surgery

Abstract: Popular Abstract in Swedish Kroppens svar på vävnadsskada är avgörande för initierandet av läknings-processen och försvaret mot invaderande mikroorganismer. Det lokala samspelet mellan de olika cellerna i immunförsvaret sker genom cellsignalering via små proteiner kallade cytokiner. Ett kraftigt eller obalanserat svar kan medföra att inflammationsdrivande cytokiner (IL-6, IL-1, TNF) läcker ut i blodomloppet. Detta kan ge upphov till ett generellt inflammatoriskt pådrag, vilket bäddar för allvarliga komplikationer. Av central betydelse för kroppens försvar mot mikroorganismer är förmågan att skilja kroppsegna proteiner från främmande proteiner (antigen). Innan ett immunologiskt "minne" kan skapas, krävs att det främmande antigenet presenteras för immunkompetenta celler. Förmågan hos vissa celler att binda och presentera antigen på detta sätt är kopplat till förekomsten av så kallade HLA-DR molekyler på cellytan hos dessa celler. Den volymsmässigt viktigaste celltypen för antigenpresentation är monocyten, en typ av vit blodkropp. Ett lokalt obalanserat inflammatoriskt svar kan medföra problem genom störningar i läkningsprocessen. Vid tarmkirurgi är detta extra känsligt då läckage i en sydd förbindelse på tarmen (anastomos) kan ge upphov till förödande konsekvenser för patienten. Den i bindväven viktigaste substansen för hållfastheten är kollagen. Ett frisättande av vävnadsnedbrytande enzymer , utlöst av operation eller annan påverkan på tarmen, tros spela en avgörande roll för försvagning av anastomoser och därmed medföra en risk för läckage. Enzym kapabla att bryta ner kollagen, så kallat kollagenas, kan misstänkas ha särskilt stor betydelse. Vilka faktorer som styr cytokinsvaret respektive styr förekomsten av HLA-DR molekyler på monocyter är dåligt känt, liksom vilka lokala mekanismer som försämrar hållfastheten av tarmanastomoser. Målsättningen med detta avhandlingsarbete har varit: att kartlägga kroppens svar på större kirurgi avseende cytokiner och kapaciteten för antigenpresentation (förekomst av HLA-DR på monocyter). att identifiera faktorer som modulerar dessa svar, med särskilt fokus på operationstyp, grad av cirkulations störning i tarmen och förekomst av cancer. att undersöka om immun- och cytokin-svar kan användas som prognostiska markörer för komplikation till kirurgi. att studera kollagenasaktiviteten i tarmväggen samt inverkan av kollagenas på hållfastheten av tarmanastomoser. Metoder Nivåerna i cirkulerande blod av inflammationsdrivande cytokiner (IL-1, IL-6, TNF) mättes på patienter med likartade tarmingrepp på grund av cancer respektive godartade åkommor. Vidare studerades detta vid operation av pulsåderbråck i kroppspulsådern (aorta), där två olika kirurgiska metoder jämfördes. Vid aortaoperationerna mättes dessutom förändringar i HLA-DR uttrycket hos monocyter och inverkan på blodcirkulationen i tjocktarmen. En experimentell modell med passagehinder i tjocktarmen (colonileus) på råtta användes, vilken medför försämrad hållfasthet vid anastomos operation. Det lokala inflammatoriska svaret och kollagenasaktiviteten i tarmväggen studerades. Inverkan av kollagenas på anastomoshållfastheten studerades genom blockering av kollagenas vid operation med anastomos på tjocktarmen hos råtta. Resultat och Diskussion Större kirurgi utlöste ett svar av inflammationsdrivande cytokiner i cirkulerande blod. Graden av vävnadsskada var avgörande för IL-6 svarets storlek men ej beträffande TNF. Högre förekomst av bakterier kan vara en orsak till att ett TNF svar sågs vid tarmkirurgi men ej vid aorta kirurgi. Förekomsten av tjocktarmscancer potentierade såväl IL-1, IL-6 som TNF svarets storlek vid tarmkirurgi, där studier av lokala blodnivåer visade att IL-6 svaret emmanerade från tarmen. En påvisad förhöjd IL-6 halt i tumörvävnad jämfört med normal tjocktarm är sannolikt källan till det potentierade cytokinsvaret vid cancer. Uttrycket av HLA-DR antigen på monocyter sjönk efter aortaoperationer, till skillnad från övriga delar i det cellmedierade immunsvaret. Graden av nedreglering korrelerade starkt till svår postoperativ komplikation och kan användas som prognostisk markör, liksom förhöjda IL-6 nivåer. Colonileus utlöste ett inflammatorisk svar i tarmväggen och en kraftigt ökad kollagenasaktivitet jämfört med friska djur. Parallellt med den ökade kollagenasaktiviteten sågs en minskning av kollagen koncentrationen. En ökad kollagenasaktivitet kan därför misstänkas vara en orsak till den ökade frekvensen av anastomosläckage vid operation för colonileus som tidigare beskrivits. Betydelsen av kollagenas för hållfastheten i tarmanastomoser påvisades genom att en ökad mekanisk hållfasthet noterades hos djur där kollagenas blockerats kemiskt jämfört med obehandlade djur.