How can p53 induce differentiation of leukemic cells?

Abstract: Popular Abstract in Swedish p53 Ñett protein som kan fŒ leukemiceller att bli mera mogna Vid akut leukemi ansamlas omogna blodceller med nedsatt fšrmŒga till utmognad och programmerad celldšd. Detta leder till frŒnvaro av normala blodceller, vilket Šr huvudorsaken till de infektioner och blšdningsrubbningar som utgšr leukemins frŠmsta symptom. Akut leukemi har hittills framfšr allt behandlats med hjŠlp av cellgifter vilket har lett till stora terapiframsteg och bot fšr mŒnga patienter. Men cellgifter kan ge upphov till svŒra biverkningar. Det kliniska intresset har dŠrfšr Šven riktats mot s k differentieringsterapi av akut leukemi. Differentieringsterapi syftar till att minska tumšrcellsmassan genom att tvinga de leukemiska cellerna till utmognad och den programmerade celldšd som oftast fšljer med fullstŠndig utmognad. Eftersom differentierings-terapi bšr kunna utformas sŒ att den framfšr allt pŒverkar leukemicellerna men inte skadar andra celler, skulle biverkningarna antagligen bli avsevŠrt mindre vid differentieringsterapi Šn vid cellgiftsbehandling. VŒr forskning inriktar sig pŒ att finna vŠgar fšr att passera utmognadsblockaden vid akut leukemi fšr att nŒ fram till differentierings-terapi. Det hittills enda kliniskt framgŒngsrika exemplet Šr behandlingen av akut promyelocytleukemi, dŠr differentieringsterapi med vitamin A-syra i kombination med cytostatika numera Šr en vedertagen behandlingsmetod. PŒ laboratoriet kan emellertid ett flertal substanser (t ex vitamin D3, cytokiner) tvinga leukemiska celler att mogna ut. Dessa resultat har dock Šnnu ej gŒtt att applicera pŒ patienter. Ny kunskap kring blodcellers utmognad krŠvs dŠrfšr fšr att finna kliniskt verksamma sŠtt att fŒ leukemiceller att mogna ut och dŠrmed dš. Det cancerskyddande proteinet p53 kan fšrhindra cancerutveckling genom att tvinga cancerceller till programmerad celldšd. Intressant nog kan p53, i alla fall i laboratoriet, Šven inducera utmognad hos leukemiska celler. Det ter sig dŠrfšr attraktivt att fšrsška anvŠnda sig av p53s sŠtt att inducera utmognad vid utformningen av alternativa behandlings-strategier fšr differentierings-terapi vid leukemi. MŒlet med min avhandling har dŠrfšr varit att bŠttre fšrstŒ vilka molekylŠra mekanismer som fšrmedlar p53inducerad utmognad. Vi har bl a visat att det inte behšvs lika mycket fungerande p53 fšr att fŒ leukemiceller att mogna ut, som det behšvs fšr att fŒ leukemiceller att begŒ programmerad celldšd. Detta skulle kunna innebŠra att Šven en partiell aktivering av p53s utmognads-vŠgar Šr tillrŠcklig fšr att fŒ leukemiceller att Ómogna sig till dšdsÓ. Vi har ocksŒ visat att p53s fšrmŒga att fŒ leukemiceller att mogna ut Šr delvis oberoende av dess fšrmŒga att tvinga leukemiceller till programmerad celldšd. Eftersom vissa cancerceller Šr resistenta mot p53fšrmedlad celldšd, innebŠr detta att aktivering av p53s utmognadsvŠgar i dessa celler skulle kunna leda till celldšd trots cellernas motstŒndskraft mot p53fšrmedlad celldšd. Dessutom fšrstŠrker p53 utmognads-effekten av andra utmognadsinducerande Šmnen, vilket antyder att aktivering av p53-fšrmedlad utmognad skulle kunna potentiera differentieringsterapi med andra substanser. Mycket forskning ŒterstŒr innan differentieringsterapi baserad pŒ aktivering av p53beroende utmognadsvŠgar kan bli klinisk verklighet. Dock tyder vŒra resultat pŒ att detta Šr en lovande framtida behandlingsmšjlighet vid akut leukemi.