Pathophysiology and treatment of defective insulin secretion in diabetes

University dissertation from Department of Clinical Sciences, Lund University

Abstract: Popular Abstract in Swedish Diabetes kännetecknas av konstant förhöjt blodsocker. Sjukdomen ökar lavinartat, och har beskrivits som en av det moderna samhällets stora epidemier. Diabetes förekommer i två huvudsakliga former, typ 1 och typ 2. I typ 1-diabetes, som framför allt drabbar barn och ungdomar, har de insulinproducerande beta-cellerna förstörts av kroppens immunförsvar. Patienter med typ 1-diabetes måste därför behandlas med insulin livet ut. Beta-cellerna är förstörda även i typ 2-diabetes men till mindre grad än i typ 1. Däremot finns en samtidig störning i cellernas funktion som leder till försämrad insulinfrisättning efter födointag. Typ 2-diabetiker har ofta också så kallad insulinresistens. Insulinresistens innebär att insulinet får minskade effekter ute i vävnader där det behövs, dvs fettväv, lever och muskler. Resultatet av alla dessa komponenter är att blodsockret blir kroniskt förhöjt, vilket kan leda till svåra komplikationer i njurar, ögon och hjärt-kärlsystemet. Typ 2-diabetes drabbar framför allt individer med felaktiga kostvanor och bristande motion. Denna form av sjukdomen är den absolut vanligaste. Vilka är då de bakomliggande orsakerna till diabetes? Precis som för många andra sjukdomar är det en kombination av ärftlighet (genetik) och livsstils-/miljöfaktorer. En intressant teori är att vissa genetiska varianter som ger upphov till högt blodsocker faktiskt kan ha varit till fördel längre tillbaka i historien, i samhällen där det var stor brist på föda. I dagens västvärld, där det finns en ständig tillgång till energirik mat, blir dessa genetiska varianter i stället en belastning som ökar risken för diabetes. I denna avhandlings första och andra delarbete försöker jag kartlägga exakt vilka genetiska varianter som på detta sätt ger upphov till diabetes. Ytterst få så kallade ?kandidatgener?, dvs sjukdomsalstrande gener, har hittats för diabetes. Ett skäl till detta är att genetiska studier på människa är svåra att genomföra på grund av alla miljöfaktorer som komplicerar sjukdomsbilden. Ett sätt att kringgå detta är att undersöka olika djurmodeller för diabetes, där miljövariationerna är avsevärt mindre. Ett exempel på en sådan djurmodell är GK-råttan, som har både försämrad insulinfrisättning och insulinresistens. Dessutom uppvisar den diabetiska komplikationer som liknar dem hos människa. GK-råttan har studerats under många år och har gett väsentliga kunskaper också om mänsklig diabetes. Genom en djupstudie av hur generna i GK-råttan påverkar förmågan till insulinfrisättning lyckades vi identifiera en ny kandidatgen för diabetes. Denna gen gör att beta-cellerna blir mer känsliga för adrenalin. Adrenalin hämmar insulinfrisättningen och råttor med denna gen hade alltså reducerad insulinfrisättning och därigenom förhöjt blodsocker. Detta är en tidigare okänd mekanism för diabetesuppkomst, och det finns mycket som talar för att den kan vara en av grunderna även till mänsklig diabetes. Upptäckten av insulin för cirka 80 år sedan fick en dramatisk inverkan på diabetespatienternas liv. I synnerhet typ 1-diabetes, som tidigare varit en dödlig sjukdom, gick att behandla med regelbundna insulininjektioner. Blodsockerinställningen blir dock inte lika effektiv som den sekundsnabba reglering som normalt åstadkoms av beta-cellerna, och många patienter får förr eller senare komplikationer av sin sjukdom. Jakten på nya terapialternativ är därför intensiv. Ett sätt är att använda sig av olika hormoner som ökar insulinfrisättningen. PACAP och GLP-1 är två sådana hormoner och deras verkningsmekanism undersöktes i avhandlingens tredje delarbete. Insulin finns lagrat i små vesikler (membranblåsor) i beta-cellerna. Vi fann att både PACAP och GLP-1 stimulerade det cellmaskineri som ser till att vesiklerna smälter samman med cellens ytterhölje och frisätter insulinet till blodet. Som nämnts ovan är inte bara beta-cellernas funktion försämrad vid diabetes utan även deras antal är minskat. Ett sätt att behandla sjukdomen vore därför att hitta olika medel att förnya beta-cellerna. Så kallade stamceller, som finns i olika organ, t ex i benmärgen, har stor potential att ge upphov till olika celltyper. Det har till och med hävdats att benmärgsstamceller kan mogna ut till beta-celler under vissa omständigheter. I avhandlingens delarbete 4 och 5 visar jag emellertid att benmärgsstamceller inte kan fås att bilda beta-celler. Däremot har de en annan intressant förmåga. De stimulerar nämligen de kroppsegna beta-cellerna att dela sig och bli fler. Detta är en tidigare tämligen förbisedd metod att öka antalet beta-celler i diabetes och skulle kunna bli mycket attraktiv ur ett kliniskt perspektiv.

  CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)