Pancreatic Growth and Secretion. An Experimental Study on Growth Factors in Rat and Mouse

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bukspottkörteln, pancreas, är ett viktigt organ för ämnesomsättningen. Dess viktigaste funktioner är att tillverka enzymer och bikarbonat som utsöndras till tolvfingertarmen, duodenum samt hormoner som utsöndras till blodbanan. De viktigaste enzymerna är amylas som bryter ned olika sockerarter och stärkelse, lipas som bryter ned fett och trypsin som bryter ned proteiner. Bikarbonat utsöndras till tolvfingertarmen för att neutralisera den sura magsaften som tillsammans med maginnehållet töms till tolvfingertarmen. De mest betydelsefulla hormonerna som pancreas bildar är insulin och glukagon. Insulin bildas i β-cellerna i pancreas och utsöndras som svar på ökad glucos (sockerart) halt i blodet och resulterar i att kroppens vävnader kan ta upp sockret. Glukagon å andra sidan utsöndras som svar på för låga sockerhalter i blodet och leder bl.a. till att sockerdepåer i levern mobiliseras och kan användas av kroppens celler. Cancer i bukspottkörteln (pancreascancer) är en allvarlig sjukdom. Den enda kurativa (botande) behandlingen är en operation. Denna operation är komplicerad och resulterar i lång sjukhusvård efter ingreppet. Trots operation är prognosen för pancreascancer dålig och de allra flesta patienter dör inom ett fåtal år. Cellgiftsbehandling kan ge förlängd överlevnad och en bättre livssituation för patienten. De dåliga resultaten av tillgängliga metoder för behandling av pancreascancer kräver att alternativa eller kompletterande behandlingsmetoder utvecklas. För att kunna utveckla sådana metoder behövs mer grundläggande kunskap gällande pancreas tillväxtreglering och övriga fysiologiska funktioner. Slemhinnorna i magsäcken och i tarmarna har en viktig funktion och skador på dessa kan få allvarliga konsekvenser som t.ex. magsår och att bakterier kan förflyttas från tarmlumen ut till bukhålan. Vissa tillväxtfaktorer har visat sig ge tillväxt av och skydda dessa slemhinnor. Diabetes typ 2, åldersdiabetes, kännetecknas av att det utsöndrade insulinet har sämre effekt på kroppens vävnader vad gäller sockerupptaget. Detta leder i början av sjukdomen till att β-cellerna i pancreas producerar mer insulin och man får då högre halter av detta hormon i blodet. Höga halter av insulin i blodet har visat sig ge komplikationer bl.a. i blodkärlen. I delarbete 1 och 2 undersöktes effekten av en tillväxtfaktor, EGF (epidermal growth factor) på tillväxten av cellerna i bukspottkörteln, spottkörtlarna och på cellerna i slemhinnorna i magsäcken och i tarmarna på möss. Det visade sig att EGF utövade en tillväxtfrämjande effekt på spottkörtlarna, i pancreas och på slemhinnan i magsäcken och den övre delen av tarmen. I arbete 5 utvärderades om tillfört EGF påverkar utsöndringen av pancreassaft. Man såg en liten effekt som troligen inte är av betydelse för pancreas funktion. Tidigare har man sett att galla och pancreassaft har en tillväxtstimulerande funktion på cellerna i tarmen. I vårt försök utsöndrades en stor andel av tillfört EGF med gallan. Den stimulerande effekten av galla på tarmslemhinnan utgörs troligen, åtminstone till en viss del, av EGF som tagits upp från blodbanan. Det viktigaste hormonet som reglerar tillväxt av pancreas är cholecystokinin (CCK). Man kan öka CCK halterna i blodet genom att antingen injicera CCK eller genom att utföra en operation (pancreatico-biliary diversion, PBD) som gör att kroppen ökar produktionen av hormonet. Injektioner av CCK har i tidigare studier visat sig leda till att pancreas ökar i storlek och även att enzyminnehållet i körteln ökar. I delarbete 3 utfördes PBD på råttor vilket ledde till att pancreas ökade i storlek. Funktionen förbättrades inte eftersom förmågan att utsöndra enzymer inte ökade. Funktionen av en pancreas som stimulerats till tillväxt av ökad CCK-halt är således beroende på hur CCK har tillförts. Tidigare arbeten har visat att vävnad från pancreascancer innehåller en ökad mängd av tillväxtfaktorerna EGF och TGF-α (transforming growth factor alpha) samt den receptor som båda dessa faktorer verkar genom. I arbete 4 undersöktes den stimulerande effekten av EGF och TGF-α på kultur av pancreascancerceller från människa. Även effekten av en substans (tyrfostin) som hämmar funktionen av EGF/TGF-α receptorn studerades. Stimulering med EGF och TGF-α resulterade i ökad tillväxt av cancercellerna. Receptorhämmaren, tyrfostin, orsakade en kraftig tillväxtminskning hos cancercellerna. Tyrfostin verkar därför ha en möjlig potential som behandlingsalternativ vid pancreascancer. Vidare studier krävs dock för att undersöka detta vidare. Tillväxtfaktorer, som t.ex. EGF, verkar genom att binda till receptorer på cellytan. Man har tidigare hittat receptorer för EGF på ytan av pancreas β-celler. Syftet med arbete 6 var att undersöka om EGF påverkade insulinfrisättningen från β-cellerna hos råttor, och om blodsockerhalten påverkades. EGF visade sig ha en tendens att sänka halten av insulin i blodet. Denna effekt kunde inte ses om man höjde blodsockerhalten genom att ge socker varför denna effekt ej bedömdes vara av värde som behandlingsalternativ.