Cyclin A1 Expression and Regulation in Hematopoietic and Leukemic Cells

Abstract: Popular Abstract in Swedish Man har tidigare sett att patienter med akut myeloisk leukemi (AML) har förhöjda nivåer av det cellcykelreglerande proteinet cyklin A1 och överuttryck av cyklin A1 i de myeloiska cellerna hos transgena möss resulterade i att mössen utvecklade AML. Syftet med avhandlingen var att ytterligare studera uttrycket och regleringen av cyklin A1 i hematopoetiska celler. Vi började med att utvärdera den subcellulära lokalisationen av cyklin A1 och vi fann att cyklin A1 fanns i kärnan hos normala hematopoetiska celler men befann sig huvudsakligen i cytoplasman hos leukemiska celler. Efter behandling av de leukemiska cellerna med all-trans retinoic acid (ATRA) hittade vi nu cyklin A1 i kärnan av de leukemiska cellerna och vi hittade även nya komplex mellan cyklin A1, CDK1 och RAR?. Våra resultat tyder på att den cytoplasmiska lokalisationen av cyklin A1 är kopplat till den leukemiska fenotypen. Vi fortsatte att analysera om cyklin A1 hade någon prognostisk betydelse hos 40 AML patienter. Vi upptäckte att patienter med höga nivåer av cyklin A1 i de leukemiska cellerna hade signifikant sämre överlevnad och högra frekvens av återfall än patienter med lägre nivåer av cyklin A1. Vi fortsatte att analysera om det fanns någon koppling mellan cyklin A1 och droginducerad apoptos. Induktion av apoptos med hjälp av ATRA, staurosporine och TNF? ledde till signifikant förhöjda protein nivåer av cyklin A1 till skillnad mot sänkta nivåerna av andra cellcykelreglerande proteiner efter drogbehandlingen. De ökade nivåerna av cyklin A1 proteinet var inte orsakade av ökad proteinsyntes utan berodde snarare minskad ubiquitinering och nedbrytning. Dessutom så ledde överutryck av cyklin A1 till ökade mängder apoptotiska celler. Våra resultat tyder på att det finns en koppling mellan post-translationell reglering av cyklin A1 och droginducerad apoptos.