Nucleic Acids as Drug Targets - Influence of Platinum Complexes on Duplex Stability and Binding Kinetics

Abstract: Popular Abstract in Swedish Att få en övergripande förståelse för hur mänskliga celler påverkas av metallbaserade läkemedel är viktigt, eftersom de har visat sig vara väldigt effektiva för behandling av exempelvis testikel- och äggstockscancer. För att utforska bakomliggande orsaker har forskningsprojektets utgångspunkt varit att studera kliniskt välkarakteriserade metallbaserade läkemedel som exempelvis cisplatin, och dess interaktioner med nukleinsyror. Kartläggning av grundläggande mekanismer avseende vilken effekt strukturella skillnader i RNA har på en specifik molekyls reaktivitet, bidrar till en djupare förståelse av läkemedlets inverkan. Ny kunskap angående molekylära mekanismer bidrar till ökad förståelse på cellulär nivå, vilket ur ett patientperspektiv betyder mer individbaserade behandlingsmetoder. En metod har utvecklats för att kunna följa hur cisplatinets reaktivitet med olika RNA strukturer ändrar sig med tiden och vid olika fysiologiska betingelser. Det är möjligt att observera hur lång tid det tar för inbindningen att äga rum och mäta den resulterande förändringen som inbindningen ger upphov till. Läkemedelseffekten på biologiskt viktiga strukturer kan på så vis undersökas, med målet att kunna beskriva och förutsäga hur inbindningen till ett specifikt RNA inbindningssäte kommer att påverka nödvändiga funktioner i mänskliga celler. Metoden möjliggör även screening av miRNA reaktivitet, vilket ger en bättre förståelse av hur olika celltyper med annorlunda miRNA profiler kommer att reagera på en läkemedelsbehandling. Ett annat viktigt mål är att utforska hur proteinuttrycksnivåer förändras i cellen, då en specifik miRNA familj har blivit utsatt för ett läkemedel eller en miRNA mimic vars uppgift är att härma de naturligt förekommande molekylerna innuti cellen. Responsen på proteinnivå kommer att vara avgörande för cellens fortlevnad. Det är möjligt att cellen till slut blir tvungen att genomgå programerad celldöd, ifall följden av behandlingen blir ett haveri av cellens maskineri. Manipulering av proteinuttryck har studerats med syfte att kunna påverka initiering, etabliering och metastasering av cancer. Ett modelsystem har utvecklats för att med hjälp av cellförsök kunna mäta effekten av intressanta läkemedelskandidater, som påverkar uttrycksnivåerna av de proteiner som de viktiga cancerskyddsgenerna BRCA1 och BRCA2 kodar för. I pågående projekt genomförs en mer omfattande studie, med målet att uppnå en detaljerad bild av hur olika miRNA familjer och biologiskt aktiva RNA strukturer påverkas av metallbaserade läkemedel. Den omfattande studien tillämpar den nyutvecklade kinetiska metoden, för att rangordna inbindningsställen på RNA strukturer baserat på reaktivitet. Det bedrivs även fortsatta studier på cellulär nivå, med målet att kartlägga mekanismer bakom förändrade proteinuttrycksnivåer. Effekten av punktmutationer på RNA nivå undersöks även.