Bedside monitoring of cerebral energy metabolism using intracerebral microdialysis during neuro intensive care

Abstract: Popular Abstract in Swedish Denna avhandling beskriver hur man kan använda en ny mätteknik, mikrodialys, för att följa det biokemiska händelseförloppet i hjärnan vid intensivvård efter svåra skallskador. Mikrodialys är en teknik som baseras på att olika ämnen i vävnadens interstitium, det vill säga området utanför cellerna, kan passera genom ett tubformat membran som omger en kateter. Katetern är ansluten till en pump som kontinuerligt pumpar en vätska med mycket långsamt flöde genom systemet. De ämnen som passerat över membranet löses i vätskan och samlas upp i ett speciellt provrör. Dialysvätskan kan senare analyseras avseende koncentrationen av de ämnen man vill studera. Mikrodialys kan närmast liknas vid det utbyte av näringsämnen som sker i kroppens minsta blodkärl, kapillärerna. Metoden utvecklades under 1970 talet av professor Urban Ungerstedt vid Karolinska Institutet i Stockholm. Från början var mikrodialystekniken avsedd att mäta halten av olika signalsubstanser i hjärnan på försöksdjur. Efterhand blev mikrodialys en rutinteknik inom experimentell hjärnforskning och det finns flera tusen arbeten publicerade inom området. Eftersom mikrodialyskatetern är liten (mellan 2 och 30 mm lång och med en diameter på en halv millimeter) åstadkommer den endast minimala skador i vävnaden. År 1990 gjordes de första försöken med mikrodialys i hjärnan på patienter som opererades för Parkinsons sjukdom. År 1995 introducerade företaget CMA mikrodialyskatetrar, pumpar och en analysapparat avsedda för kliniskt bruk. Med mikrodialys kom en möjlighet att under flera timmar eller dygn mäta halten av ämnen relaterade till hjärnans energiomsättning. Nervcellerna i hjärnan är beroende av en ständig tillförsel av syre och socker (glukos) för att överleva. Trots att hjärnan bara utgör 2% av kroppsvikten så går närmare en femtedel av blodflödet i kroppen direkt till hjärnan. Som skydd mot yttre krafter är hjärnan omgiven av ett hårt skal –skallbenet eller kraniet. Blodhjärn barriären skyddar hjärnan mot oönskade ämnen i blodet och den utgör en viktig reglering av den vätsketransport från blodet som annars skulle medföra en tryckstegring i det begränsade utrymmet inuti skallen. Vid kraftiga slag mot huvudet kan blödningar uppstå både inuti vävnaden men också från skadade blodkärl på hjärnans utsida. Om våldet är kraftigt uppstår också slitskador i nervcellerna och en störning av blodhjärn barriärens funktion. En gemensam nämnare vid kraftiga skallskador är att hjärnan svullnar och trycket inuti skallen kan då öka. Vid en tryckstegring inuti skallen blir blodförsörjningen till hjärnan försämrad. Om trycket fortsätter att stiga kommer blodcirkulationen successivt att avta och när den upphör helt avlider patienten i en total hjärninfarkt (”hjärndöd”). Vid behandling av patienter med svåra skallskador är det därför viktigt att initialt tillförsäkra hjärnan tillräckligt med syresatt blod. Det innebär att stoppa pågående yttre och inre blödningar samt inleda respiratorvård. De blödningar som trycker på hjärnan opereras ut av neurokirurg. För att kunna följa trycket inuti skallen lägger neurokirurgen in en kateter till hjärnans inre kammare (ventrikeln). Efter operatione får patienten intensivvård i syfte att behandla högt tryck inuti skallen och samtidigt tillförsäkra hjärnans celler en tillräcklig blodförsörjning. Traditionell intensivvård går ut på att minska hjärnans energibehov tillfälligt med hjälp av sömnmedel (barbiturater) samt att minska blodtillförseln genom att pressa ned blodets koldioxidhalt och därigenom få blodkärlen att dra ihop sig. Denna behandling är föga effektiv vid svåra skallskador. På nittiotalet uppkom idén att pressa upp blodtrycket för att tillförsäkra hjärnan ett bra blodflöde. Denna typ av behandling initierades från USA och fick snabbt stor genomslagskraft. Samtidigt utvecklade intensivvårdsläkare och neurokirurger i Lund en behandlingsmodell som byggde på att förhindra hjärnsvullnad genom att kontrollerat sänka blodtrycket. Denna behandling som fick namnet ”Lund concept” var fysiologiskt genomtänkt och effektiv när det gäller överlevnad efter svåra skallskador med hjärnsvullnad. Det finns dock en risk att minskat blodtryck innebär en sämre blodcirkulation till de mest skadade områdena i hjärnan. Vi har därför använt mikrodialys för att mäta halterna av olika ämnen som är relaterade till hjärnans energi omsättning. Denna avhandling innefattar resultaten från fem genomförda studier avseende mikrodialys. I det första delarbetet ingick nio patienter som skulle opereras för tumör i lillhjärnan. Vår avsikt var att skaffa kunskap om normala värden och variationer i samband med intensivvård. I det andra delarbetet ingick sju patienter som alla avled i total hjärninfarkt på grund av tryckstegring i hjärnan. Patienterna hade fått katetrar både i det opererade området och i anslutning till tryckmätare på motsatta sidan. Resultatet visade entydigt en tidig ”biokemisk” försämring på den opererade sidan och som resultat av tryckstegringen en biokemisk försämring på även på motsatta sidan. När blodcirkulationen försämrades kunde vi registrera följande förändringar i mikrodialysen: Socker (glukos) sjönk snabbt till mycket låga koncentrationer beroende på minskad tillförsel. Pyrodruvsyra (pyruvat) är ett ämne som bildas vid den initiala spjälkningen av sockermolekylen. Pyruvat koncentrationen sjönk kraftigt. Mjölksyra (laktat), bildas av pyruvat när cellen saknar tillgång till syre. Laktatnivåerna steg som väntat och kvoten mellan laktat och pyruvat steg kraftigt. Glycerol finns i cellernas väggar och ingår i energiomsättningen. Normalt är nivåerna av glycerol i hjärnan låga. Glycerol-koncentrationen steg mycket kraftigt beroende på att cellväggarna gick sönder. Glutamat är en signalsubstans som normalt återfinns i låg koncentration i hjärnan. Vid sjunkande blodtillförsel frisläpps glutamat och vi noterade mycket höga nivåer. Normalvärdena från första delarbetet och värdena vid total brist på blodtillförsel gav oss kunskap om de variationer som är att förvänta vid klinisk användning av mikrodialys. Vi gjorde nu ett tredje arbete för att påvisa om behandling enligt ”Lund concept” påverkade hjärnans energiomsättning negativt. Resultaten från 46 patienter visade att energiomsättningen mätt med mikrodialys initialt var kraftigt påverkad men att den i princip normaliserades under loppet av tre dygn. Vi tolkar detta som att behandling med kontrollerad sänkning av blodtrycket enligt vår modell inte är farligt för hjärnan. Det fjärde delarbetet är ett enstaka patientfall som illustrerar hur olika områden i hjärnan reagerar biokemiskt under intensivvård. Arbetet belyser vikten av att använda mikrodialyskatetrar på ”rätt plats” i hjärnan för att optimera den biokemiska övervakningen. I det femte arbetet studeras blodsockernivåns inverkan på hjärnans energiomsättning. I såväl djurexperimentella studier som vid kliniska studier har ett högt blodsockervärde haft negativ inverkan på hjärnan i samband med nedsatt blodcirkulation. Med ett högt blodsocker och samtidig dålig syretillgång ökar mjölksyrabildningen och cellernas pH minskar (cellerna blir sura). Det är för närvarande oklart om det är pH effekten i sig som medför de negativa effekterna. En måttlig stegring av blodsockerhalten visade i vår studie ingen effekt alls på energiomsättningen. Sammanfattningsvis finner vi att mikrodialys av hjärnan är möjlig att genomföra under intensivvård och att tekniken ger värdefull information om hjärnans energiomsättning. Mikrodialys kan både användas för övervakning av enskilda patienter men också för att utvärdera effekten av nya behandlingsmetoder.