Genetic polymorphisms, IGF-1, and oral contraceptive use in women from high-risk breast cancer families

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bröstcancer är den vanligaste cancerformen bland svenska kvinnor, fler än 7000 kvinnor insjuknar varje år. Mellan 5-10% av bröstcancerfallen tros bero på mutationer i arvsmassan som ärvts från föräldrarna. Om man har en ärftlig mutation i bröstcancergen 1 eller 2 (BRCA1 respektive BRCA2) löper man mellan 60-80% risk att drabbas av bröstcancer. Eftersom inte alla kvinnor som har en sådan mutation drabbas av bröstcancer och även kvinnor utan sådana mutationer drabbas av bröstcancer, tror man att samspelet mellan en rad andra faktorer är av betydelse för vem som insjuknar. Exempel på bidragande faktorer är normalt förekommande varianter i gener, så kallade polymorfier. Även hormonellt relaterade faktorer som hur gammal man är när man får sin första menstruation eller föder sitt första barn, liksom huruvida man använder p-piller eller ej, kan påverka risken. Olika kombinationer av riskfaktorer kan vara av betydelse för olika individer. Riskfaktorer kan också ha varierande betydelse för olika bröstcancertyper. Komplexiteten avseende flera faktorers samverkan bidrar till stora svårigheter att förutsäga vem som kommer att drabbas av bröstcancer och vid vilken ålder. Bland kvinnor med hög risk för tidig bröstcancer, baserat på förekomsten av cancer i släkthistorien, innebär detta att många blir föremål för omfattande uppföljning med t.ex. mammografi och läkarundersökning i syfte att tidigt hitta en eventuell cancer. Många kvinnor med hög risk baserat på släkthistorien väljer att operera bort sina ännu friska bröst, och/eller äggstockar, i förebyggande syfte. Med dagens riskskattnings-modeller, som ger ganska ”trubbiga” mått på risk, genomgår vissa kvinnor sådan uppföljning eller förebyggande kirurgi i onödan. Samtidigt finns det en stor andel kvinnor som baserat på släkthistorien inte har så hög risk, men som ändå drabbas av bröstcancer. Dessa kvinnor hade kanske med mer individanpassade riskskattningsmodeller kunnat undvika bröstcancer genom förebyggande kirurgi. Studierna som ingår i avhandlingen gjordes i syfte att bättre förstå samspelet mellan olika riskfaktorer för bröstcancer. Sådan förståelse skulle kunna bidra till utvecklandet av mer specifika riskskattningar. Studiepopulationen består av kvinnor från familjer med hög risk för bröstcancer. En del av kvinnorna bär på en mutation i BRCA1- eller BRCA2-genen. Vi analyserade normalvarianter i olika gener som tidigare kopplats till bröstcancerrisk eller till någon riskfaktor. Cytokrom P450c17α är ett enzym vars gen (CYP17) bland annat innehåller en normalvariant vilken kan påverka nedbrytandet av östrogen och därigenom risken för bröstcancer. I första arbetet (paper I) undersöktes genvarianten i relation till reproduktiva faktorer. Vidare studerades hur vanlig genvarianten var bland kvinnor med och utan BRCA1- och BRCA2-mutationer. Bland de 254 kvinnorna för vilka CYP17-polymorfin kunde analyseras, var det vanligare med korta menstruationscykler och användning av p-piller från ung ålder om man hade den genetiska varianten jämfört med om man hade den vanliga. Både korta menstruationscykler och användning av p-piller i ung ålder är riskfaktorer för bröstcancer. Vidare var den genetiska varianten vanligare bland kvinnor som inte var BRCA1- eller BRCA2-mutationsbärare jämfört med de med en mutation. Framtida studier av CYP17 varianten i relation till bröstcancer bör ta hänsyn till dessa faktorer för att bättre förstå hur varianten är kopplad till bröstcancerrisk. I nästa arbete (paper II) studerades en normalvariant i genen som kodar för tillväxtfaktorn insulin-like growth factor 1 (IGF1). Denna normalvariant har tidigare visats vara kopplad till ökad risk för bröstcancer, särskilt bland kvinnor som använder p-piller. Vi fann en ökad förekomst av IGF1-genvarianten bland kvinnor som också bär på en BRCA1-mutation. Om fyndet bekräftas av ytterligare studier kan information om individers IGF1-genotyp vara värdefull för att förbättra genetisk rådgivning avseende t.ex. p-pillerbruk. Glutathione S-transferas-enzymerna GSTM1 och GSTT1 är involverade i nerbrytningen av östrogener. I det tredje delarbetet (paper III) studerades genvarianter, som leder till avsaknad av det ena eller båda enzymen, i relation till cirkulerande IGF-1 i blodet. Eftersom nivån av IGF-1 i blodet påverkas av hormonerna som finns i p-piller, analyserades p piller-användare och icke-användare separat. De genetiska varianternas koppling till IGF-1 påverkades av huruvida man var p-pilleranvändare eller ej. Bland kvinnor som inte använde p-piller sågs relativt lägre nivåer av IGF-1 hos de som saknade GSTM1 eller GSTT1 men högre hos de som saknade eller hade båda två. Bland p-pilleranvändarna var det tvärtom de som bara saknade ett av dessa enzym som hade de högsta nivåerna av IGF-1. Höga IGF-1 nivåer har kopplats till ökad risk för tidig bröstcancer. Det är möjligt att enbart kvinnor med ett av GSTM1 eller GSTT1 löper ökad risk för bröstcancer vid p-pillerbruk då de i vår studie hade relativt högre IGF-1 nivåer. Om fyndet bekräftas skulle dessa kvinnor kunna rekommenderas att använda annan preventivmetod än p-piller. I det sista delarbetet (paper IV) studerades cirkulerande nivåer av IGF-1, BRCA1- och BRCA2-mutationer, IGF1-genvarianten som studerades i arbete II, samt ålder vid bröstcancerdiagnos i relation till den genetiska variationen i hela IGF1-genen. Variationen i hela genen definierades med hjälp av ett antal markörer för variationen i mindre delar av genen. Olika kombinationer av markörerna kunde sedan användas för att beskriva variationen i IGF1-genen uppdelat på tre stora områden. Variationen inte var kopplad till nivån av IGF-1 i blodet men ovanliga varianter var vanligare bland BRCA1-mutationsbärare. De ovanliga varianterna var också vanligare bland kvinnor med den enskilda IGF1-varianten som studerades i arbete II. Slutligen var de ovanliga varianterna kopplade till högre risk för bröstcancer och tidigare insjuknande bland kvinnor med BRCA1-mutation. Om fyndet bekräftas är det möjligt att kvinnor med både BRCA1 mutation och ovanliga IGF1 varianter kan komma att erbjudas tidigarelagd undersökning av brösten eller förebyggande kirurgi.