Transposable Elements in Neural Progenitor Cells

Abstract: Popular Abstract in English In an organism the DNA contains the entire biological information that is needed to be able to exist and function. Those segments, also known as DNA sequences are a genetic code, which is further packaged into units called genes. The entity of all genes is called genome. Today we know, that only a small proportion of genes encode for proteins, which are responsible for major biological functions in an organism, thus more than 90% of the DNA is referred to as non-coding DNA. For decades scientists were debating the purpose of the large non-coding proportion, and called it “junk DNA”. Currently we know that the non-coding part of the genome actually plays an important role regarding regulation of gene expression. Gene expression converts the information that is saved in DNA sequences into cellular components with a specific function. Since the entire genetic code is stored in each cell of an organism, gene expression is a highly regulated process. Not all genes can be active in all cells of the body at the same time. Therefore it has to be assured that only those genes, which are important for that specific cell type are activated. Different cell types are the basis for generating specific tissues, which are then further organised into organs. What happens to the majority of the genome that is non-coding DNA? Non-coding DNA has a distinct function in regulating gene expression. Processes that regulate gene expression are called epigenetic mechanisms. Those mechanisms can be seen like a light switch having two functions: switching “on” or “off”. Genes that are needed for the cell to function are switched “on” while genes that are not needed are shut “off”. By winding DNA around histones, which is a certain type of proteins, DNA gets condensed and less accessible to be activated. DNA that is wound tightly around histones is called heterochromatin and keeps the DNA silenced and therefore inactive. Since a few decades it is known, that about 50% of our genome are transposable elements, which are mobile genetic elements inherited over generations. Evolution is a continuous process characterised by optimal adaptation of an organism over millions of years to a changing environment. Transposable elements, if correctly regulated by epigenetic mechanisms, seem to have a positive effect on the host organism and are debated to drive evolution. If these transposable elements are not correctly regulated, they can cause many different diseases, like for example cancer. By now we know, that transposable elements can be active in the brain. In my thesis, I investigate the regulation of transposable elements in mouse and human neural progenitor cells, which is a characterised cell type that is able to develop into several brain-specific cells. Therefore I have activated transposable elements in neural progenitor cells by removing their regulatory mechanism. I looked for resulting changes and found that these mobile elements are able to switch “on” genes. I show that transposable elements seem to be important for the brain. The studies included in my thesis demonstrate that the regulation of transposable elements is different compared to what has been previously reported for other organs like heart or skin. These gained results provide novel insights into why the brain has developed into such a complex organ with so many different cell types. Popular Abstract in Swedish DNA innehåller hela den biologiska information som behövs för en levande organism att kunna existera och fungera. Denna information består av segment, även kända som DNA-sekvenser, som bildar en genetisk kod, som i sin tur bildar enheter som kallas gener. Helheten av alla gener kallas för arvsmassan. Numera vet vi att endast en liten andel av gener kodar för proteiner som ansvarar för grundläggande biologiska funktioner i en organism. Av denna anledning beskrivs mer än 90% av DNA som icke-kodande DNA. I årtionden har forskarna diskuterat syftet med den proportionerligt stora andelen av icke-kodande DNA och kallat den för "skräp-DNA". Numera vet vi att den icke-kodande delen av genomet spelar en viktig roll när det gäller reglering av genuttryck. Genuttryck omvandlar den informationen som sparas i DNA-sekvenser i cellulära komponenter med specifika funktioner. Eftersom organismens hela genetiska kod finns lagrad i dess varje cell, är genuttryck en mycket strikt reglerad process. Alla gener kan inte vara aktiva i alla celler i kroppen samtidigt. Av denna anledning säkerställs att endast de gener som är viktiga för en specifik celltyp är aktiverade. Olika celltyper är grunden för att specifika vävnader skapas, vävnader som sedan grupperas i olika organtyper. Men vad är det som händer med den icke-kodande delen av DNA? Jo, icke-kodande DNA har en distinkt funktion i regleringen av genuttryck. De regulatoriska processerna i genuttryck kallas för epigenetiska mekanismer. Dessa mekanismer kan jämföras med en strömbrytare som har två funktioner - "på" eller "av". Gener som behövs för att cellen ska fungera slås "på" medan gener som inte behövs stängs "av". Genom att linda sig runt histoner, som är en viss typ av proteiner, kondenseras DNA och blir mindre tillgängligt för att aktiveras. DNA som är tätt packat runt histoner kallas för heterokromatin och håller det tystat och därför inaktivt. Det har varit känt i ett par decennier nu, att cirka 50% av vår arvsmassa består av transposabla element som är rörliga genetiska element. Dessa element förs vidare från generation till generation. Evolution är en pågående process därigenom en organism adapteras optimalt till en föränderlig miljö under miljontals år. Transposabla element, i fall de regleras på rätt sätt genom epigenetiska mekanismer, tycks ha positiva effekter på värdorganismen och det debatteras i fall de för själva evolutionen framåt. Om dessa transposabla element inte regleras på ett korrekt sätt, kan de orsaka många olika sjukdomar, som till exempel cancer. Numera vet vi även att transposabla element kan vara aktiva i hjärnan. I min avhandling undersöker jag regleringen av transposabla element i mus och mänskliga neurala stamceller, som är celler som kan utvecklas till olika typer av hjärnspecifika celler. Jag aktiverade därför transposabla element i neurala stamceller genom att ta bort deras regleringsmekanism. Därefter letade jag efter förändringar och fann att dessa mobila element kan slå på gener. Jag påvisar att transposabla element verkar vara viktiga för hjärnan. De studier som ingår i min avhandling visar att regleringen av transposabla element är annorlunda i hjärnan jämfört med vad som tidigare rapporterats om andra organ, t.ex. hjärta eller hud. Dessa resultat ger nya insikter om varför hjärnan har utvecklats till ett sådant oerhört komplext organ med så många olika celltyper.