Resistance to activated protein C a novel risk factor for venous thrombosis

Abstract: Popular Abstract in Swedish Venös trombossjukdom (blodpropp i ben och lunga) förekommer i en frekvens av ca 160 per 100.000 invånare och år i Malmö. Venös trombossjukdom är en av våra vanligaste sjukdomar. Bakgrunden till venös trombossjukdom är mångfacetterad och både ärftliga och förvärvade riskfaktorer bidrar till sjukdomen. Kända riskfaktorer är övervikt, immobilisering (ex gipsbehandling, slaganfall), ålder över 50 år, tidigare blodpropp i ben eller lunga, familjehistoria med venös blodpropp hos nära släkting, stora operationer (ex höftoperationer), graviditet och p-piller. Cancersjukdom är en annan riskfaktor. Blodkoagulationen (blodets levringsförmåga) reagerar på en skada i blodkärlet med att initiera ett blodkoagel och därefter en läkningsprocess. Fungerar ej reglermekanismerna i blodets levringsförmåga finns förutsättning för blodkoaglet att tillväxa och blodpropp bildas. Regleringen av blodkoagulationen är mycket komplex och ett flertal antikoagulanta system finns; de två viktigaste är protein C-systemet och antitrombinsystemet. Brister i dessa reglersystem medför ökad risk för venös trombossjukdom. Före 1993 kunde man tillskriva ca 5-10% av venös trombossjukdom en ärftlig brist i regleringen av blodets levringsförmåga. 1993 beskrev professor Björn Dahlbäck vid koagulationslaboratoriet i Malmö en familj med ärftlig resistens mot protein C där många familjemedlemmar hade haft venös trombossjukdom. Han benämnde tillståndet aktiverat protein C-resistens (APC-resistens). APC-resistens är idag den vanligaste ärftliga bristen i blodkoagulationen som bidrar till trombossjukdomen. Hos ca 20-45% av patienter med trombossjukdom hittar man APC-resistens. Den bakomliggande orsaken till APC-resistens är en s k punktmutation i den genetiska koden (DNA) som förändrar en aminosyra i ett protein, koagulations faktor V, som deltar i blodkoagulationen. Resultatet blir att reglermekanismen i protein C-systemet fungerar sämre hos APC-resistenta och risken för blodproppsbildning ökar. Mutationen benämns idag FVR506Q, FV:506 eller FV Leiden och förekommer främst hos vita i Europa/Amerika (kaukasier) där förekomsten varierar mellan 1-15% i befolkningen. Den högst uppmätta förekomsten av APC-resistens föreligger i Kristianstadsområdet med ca 15%. Homozygot form (anlaget i dubbel uppsättning) föreligger i en frekvens av ca 1/200-1/4000. Mutationen anses ha inträffat i den kaukasiska befolkningen för ca 30.000 år sedan och kan ha haft ett överlevnadsvärde genom att ge mindre blödning i samband med förlossning/menstruation och vid större sårskador. I vårt moderna samhälle har mutationen (FV:506) i vissa risksituationer blivit en trombosdisponerande faktor. De fem vetenskapliga delarbetena som avhandlingen grundar sig på beskriver APC-resistens ur ett kliniskt diagnostiskt perspektiv. I delarbete I visas att förekomst av APC-resistens föreligger hos ca 45% (47/104) av patienterna som remitteras till Koagulationsmottagningen i Malmö för venös trombosutredning. Före upptäckten av APC-resistens kunde ca 5% av patienterna med venös trombos associeras till en genetisk riskfaktor (antitrombinbrist, protein C- och protein S-brist) trots att många rapporterade en familjehistoria för trombossjukdom, antydande att det finns fler genetiska riskfaktorer inbegripna i uppkomsten av trombossjukdomen. I detta delarbete befästs att nedärvningsmönstret för APC-resistens är autosomalt dominant (50% av barnen ärver anlaget). Risken för trombossjukdom i släkter med APC-resistens är ca 10 ggr större än hos släktingar utan denna riskfaktor. Utifrån s k överlevnadskurvor (statistisk analys) kunde det i släkter med APC-resistens och trombos beräknas att ca 50% av de APC-resistenta medlemmarna hade haft sin första trombos före 50 års ålder. I kontrollpopulationen visades att APC-resistens är vanligt förekommande då ca 7% hade denna trombosmarkör. Data presenterades som visade att APC-resistens sannolikt var kopplat till en och samma störning i koagulationssystemet. Delarbete II visar att APC-resistens är en riskfaktor för venös trombos i samband med graviditet och p-pilleranvändning. Trettiotvå procent av p-pilleranvändarna med venös trombos var associerade till APC-resistens medan 59 % av graviditetstromboserna var kopplade till denna riskfaktor. APC-resistens är med andra ord 10 ggr vanligare hos kvinnor med trombos i samband med graviditet och ca 4 ggr vanligare i samband med p-pillerandvändning och trombos jämfört med kontrollpopulationen. Tio procent i kontrollgruppen uppvisar APC-resistens vilket indikerar att den är en vanlig riskfaktor bland svenska kvinnor i samband med graviditet och p-pilleranvändande. Dessa och andra liknande resultat har initierat en debatt om screening (undersökning hos ex en grupp individer) med APC-resistenstest innan graviditet och före p-pillerförskrivning. Dock ska det understrykas att samstämmighet ej finns tillgänglig angående screening i dessa båda situationer. Kännedom om APC-resistens skulle eventuellt kunna leda till förebyggande/förhindrande av trombos hos bärare i dessa båda situationer. Trombos i samband med graviditet och p-piller bör föranleda utredning bl a av genetiska riskfaktorer, ex APC-resistens Patienter med trombossymtom på akutmottagningen undersöktes i delarbete III med avseende på APC-resistens associerat till FV:506 mutationen. Mutationen påvisades hos 25% (56/223) av patienterna med symtom förenliga med trombos i benet och hos 11% (32/288) i kontrollgruppen. Tjugoåtta procent (28/99) av patienterna med påvisad trombos hade FV:506 mutationen och bland de yngre i denna grupp dvs <60 år hade 38% denna riskfaktor. Ingen signifikant skillnad noterades i frekvensen APC-resistens associerat till FV:506 mutationen hos patientgruppen utan trombos jämfört med kontrollgruppen, vilket visar på koppling mellan FV:506 mutationen och venös trombossjukdom. En annan intressant notering är att familjehistoria är signifikant kopplad till FV:506 mutationen vilket visar på den genetiska betydelsen för uppkomst av venös trombos. I dag finns rapporter om att FV:506 mutationen ger ökad risk för återfall (recidiv) av trombossjukdomen efter avslutad behandling. Kännedom om denna riskfaktor kan ge möjlighet till förebyggande åtgärder som ex förlängd behandling av trombosen eller förebyggande åtgärder i risksituationer hos denna grupp av patienter. I en screeningsituation måste man använda ett test som är pålitligt och enkelt att utföra, ett sådant test utvärderades i delarbete IV. Ett test för APC-resistens beroende på FV:506 mutationen bör ha hög känslighet, dvs ej visa falskt positiva eller falskt negativa resultat. Originaltestet för APC-resistens fungerar alldeles utmärkt om det utförs med kännedom om att det påverkas av ex kön, graviditet, p-piller eller inflammation. Ett modifierat APC-resistenstest undersöktes och jämfördes med det ursprungliga testet, båda ställdes i relation till FV:506 mutationen. Originaltestet fungerade ej tillfredsställande i en screeningsituation att förutsäga FV:506 mutationen på en akutmottagning sannolikt beroende på att det påverkas av bl a inflammation. Det modifierade testet visade sig förutsäga FV:506 mutationen med i princip 100% säkerhet. I en screeningsituation på en akutmottagning för patienter med venös trombos kan det modifierade testet användas och ge behandlande läkare ett testresultat inom ca två timmar om så önskas. Behandlingstiden för trombosen kan då bestämmas i princip samma dag och möjligen skall denna vara förlängd jämfört med de patienter som saknar APC-resistens. Originaltestet kan visa sig vara värdefullt att förutsäga ett trombosbenäget tillstånd som ej beror på FV:506 mutationen, dock krävs ytterligare forskning på detta område. Kirurgi och speciellt höftkirurgi har sedan länge varit ett känt trombosbenäget tillstånd; i delarbete V utvärderas APC-resistens som riskfaktor i samband med höftproteskirurgi. Trombos förekommer hos ca 50% av patienter som opereras med höftprotes om ej trombosförebyggande åtgärder med ex heparinsubstanser (blodproppsförebyggande läkemedel) ges. Nyligen har frekvensen trombos kunnat reduceras ytterligare med förlängd heparinbehandling, en vecka jämfört med fyra veckors behandling, från 33% till 16%. Av 198 patienter som deltog efter operation med höftprotes behandlades hälften med ca en veckas förebyggande trombosbehandling, övriga fick förlängd behandling i fyra veckor. Arton procent i gruppen med förlängd trombosbehandling mot 39% med en veckas behandling fick trombos. APC-resistens beroende av FV:506 mutationen fanns hos 11% (22/198). Av de APC-resistenta fick 41% (9/22) trombos mot 27% (48/176) av de icke APC-resistenta. Förlängd behandling med en heparinsubstans under fyra veckor neutraliserade effekten av APC-resistens som en trombosdisponerande faktor i samband med höftproteskirurgi. I denna undersökning sågs en klar könsskillnad, kvinnor var mer trombosbenägna och hade också större nytta av förlängd heparinbehandling jämfört med männen. Vidare noterades skillnad mellan könen vad avser APC-resistens Sjutton procent av kvinnorna jämfört med 3.4% av männen hade denna mutation. Orsaken till de två senare fynden är oklara. De fem delarbetena visar på olika sätt hur APC-resistens är och kan vara en riskfaktor för utveckling av venös trombos. I delarbete I, II och III visas olika risksituationer och därmed möjligheter att kunna identifiera och möjligen förebygga trombos i risksituationer. Delarbete IV visar diagnostiska alternativ och användningsområden för APC-resistenstest. I delarbete V visas en möjlighet att i framtiden erbjuda APC-resistenta individer i en högrisksituation möjlighet till förebyggande åtgärder.