Transcriptional regulation in neuroblastoma cells under normoxic and hypoxic conditions

Abstract: Popular Abstract in Swedish Neuroblastom, när utvecklingen går fel Neuroblastom är en tumörsjukdom som drabbar små barn och i Sverige diagnosticeras ungefär 14 barn med neuroblastom varje år. Neuroblastomtumörerna utvecklas under anläggningen av det sympatiska nervsystemet, som är en del av det icke-viljestyrda nervsystemet och har till uppgift att anpassa kroppens svar på stress och fara genom att reglera nivåerna av främst adrenalin. Neuroblastom är en mycket komplex tumörsjukdom och prognosen är starkt varierande. Neuroblastomtumörer med god prognos visar en hög andel spontan utmognad av tumörcellerna till ofarliga celler och tillbakabildande av tumören. Aggressiva neuroblastomtumörer kan leda till mycket svår sjukdom och ungefär hälften av de barn som drabbas av neuroblastom kan inte räddas till livet. Tumören uppstår när de celler som normalt ska ge upphov till det sympatiska nervsystemet inte mognar utan istället fortsätter att dela sig och växa på ett alltmer okontrollerat sätt. Genom att studera utvecklingen av det normala sympatiska nervsystemet hoppas vi kunna förstå vad som skiljer neuroblastom tumörer med bra och dålig prognos från varandra och hur man ska kunna behandla aggressiva neuroblastom på ett mer framgångsrikt vis. En cells egenskaper beror på de proteiner som uttrycks i cellen. Proteiner som kallas transkriptionsfaktorer avgör vilka gener som ska avläsas från arvsmassan och ge upphov till proteiner. En stor familj av transkriptionsfaktorer, bHLH (basiska helix-loop-helix)-faktorerna, har avgörande roller i många utvecklingssteg under fosterutvecklingen och flera av dessa faktorer uttrycks under bildandet av det sympatiska nervsystemet. I neuroblastomceller kvarstår uttryck av flera bHLH-faktorer som normalt bara ska uttryckas under fostertiden. bHLH-faktorer med olika egenskaper utgör ett nätverk som kan regleras på flera nivåer. I delarbetena II och III studeras hur olika bHLH-faktorer styr vilka proteiner som ska bildas. Vi visar att transkriptionsfaktorn HASH-1, som ger upphov till uttryck av nervspecifika gener, bildar par med bHLH-faktorn E2-2 i neuroblastomceller och ger aktiverar genuttryck. Vidare visar vi hur denna aktivering av genuttryck, kan påverkas genom förändringar i balansen mellan ytterligare bHLH-faktorer. Våra fynd bidrar till ökad förståelse för hur den kanske viktigaste frågan avgörs i (tumör)cellen: att fortsätta växa eller att mogna ut till en funktionell del av ett organ? När en cell felaktigt fortsätter att växa kan den ge upphov till cancer. Syrefattiga tumörer är mer elakartade Växande solida tumörer kräver syre och näring och för att dessa krav ska tillgodoses måste nya blodkärl bildas. En tumör som inte stimulerar nybildande av blodkärl kan inte bli mer än ett par millimeter i diameter. Normalt sker inte längre nybildning av blodkärl i den vuxna kroppen. Detta förhållande utnyttjas inom tumörbehandling med ämnen som hindrar kärlbildning, sk angiogenesinhibitorer. Dessa läkemedel kan ibland stoppa eller försena en tumörs tillväxt och uppkomst av dottersvulster. De kärl som tumören bildar är ofta missbildade och blodcirkulationen i tumören blir ineffektiv, och detta leder till att områden i tumören lider av syrebrist. Ofta bildas kärnor av död tumörvävnad där syretillgången är som sämst. Med ökade möjligheter att mäta syretillgången innuti tumörer har man börjat förstå i vilken utsträckning syrebrist påverkar (tumör)cellerna. Man har upptäckt att flera av de faktorer som tumörcellerna producerar, dels för att kunna överleva med låg tillgång på syre och näring och dels för att stimulera bildningen av nya blodkärl, också kan bidra till att tumören blir mer elakartad, dvs tumörcellerna får en ökad förmåga att överleva, växa och bilda dottersvulster. Vi har funnit att tumörceller som utsätts för syrebrist förändras och blir mer omogna, dvs får allt färre likheter med den funktionella cell som tumörcellen stammar från (eller skulle ha utvecklats till) (arbete IV, V och VI). Generellt är omogna cancerceller mer aggressiva och leder till ett svårare sjukdomsförlopp än mer mogna cancerceller. Vi menar att syrebrist, genom att skapa en ökad andel omogna tumörceller, kan driva tumörsjukdomen framåt och leda till svårare sjukdom. Det kan därför vara mycket viktigt att kombinera olika behandlingsmetoder för att komma åt även cancerceller i syrefattiga områden av tumören. Det är av stort intresse att ta reda på om även normala celler blir mer omogna av syrebrist, vilket kan ge ökade möjligheter att studera bla stamceller.