Photodynamic Therapy utilizing Interstitial Light Delivery Combined with Spectroscopic Methods

University dissertation from Atomic Physics, Department of Physics, Lund University

Abstract: Popular Abstract in Swedish Redan för 5000 år sedan i det antika Egypten användes ljus för att behandla vissa hudåkommor. Denna bortglömda kunskap återupptäcktes i början av förra seklet men fick inget riktigt genomslag. De senare årtiondenas framsteg inom kemi och fysik har återigen gjort ljusbehandling av sjukdomar högintressant. Speciellt upptäckten av lasern på 1960-talet har gjort att tillämpningarna av ljus inom många medicinska områden fått ett kraftigt uppsving de senaste 20 åren. Denna avhandling handlar om att vidareutveckla en typ av metod för att hitta och bota cancer med hjälp av en tumörselektiv, ljuskänslig medicin som aktiveras med synligt ljus från t.ex. en laser. Utrustning för detta har utvecklats främst i Lunds Universitets regi men numera även i bolagsform, då under namnet SpectraCure. Låt kroppen själv peka ut tumören! På våra sjukhus hittar man numera lasrar på nästan alla avdelningar. För det mesta utnyttjas bara laserns egenskap att ge intensivt ljus för att skära eller bränna bort vävnad och samtidigt koagulera de blodkärl den skär igenom, likt en blödningsfri kniv. På senare tid har andra egenskaper gjort den idealisk även för behandlingar där den fungerar som katalysator i kemiska processer, så kallade fotokemiska processer. Vid dessa fotokemiska processer kan man på ett effektivt sätt utnyttja skillnader mellan friska celler och tumörceller för att låta lasern dels peka ut var tumören finns, och dels döda sjuka celler, samtidigt som man skonar omgivande friska celler. Det finns många olika ämnen som har någon egenskap som gör att de ansamlas mer i tumörceller än i friska celler. Ett ämne som ger upphov till en sådan typ av ansamling är aminolevulinsyra (ALA) en aminosyra som är ett förstadium till hemoglobin (eller haem), det syretransporterande färgämnet i röda blodceller. Alla celler i kroppen tillverkar hemoglobin i högre eller lägre grad i den så kallade haemcykeln. Processerna i haemcykeln sker relativt snabbt (ca en timme) utom det sista, långsamma, steget som tar cirka ett dygn. Detta sista steg består i att protoporfyrin IX (PpIX), som bildats ur ALA, binder järn till sig och blir haem och senare hemoglobin. Den generellt stegrade aktiviteten i tumörceller gör att dessa har en accelererad haemcykel jämfört med liknande friska celler. Genom att då ge patienten ALA och sedan vänta några timmar så får man en ungefär tre gånger högre koncentration av PpIX i tumörcellerna än i friska celler. PpIX är ett ljuskänsligt ämne som vid belysning fluorescerar d.v.s. utsänder karakteristiskt ljus med en annan färg än den färg det belyses av. I fallet med PpIX får man en kraftig röd fluorescens (våglängd 635 nanometer) vid belysning med blått ljus (våglängd 405 nanometer). Om ett misstänkt område på en cancerpatient som tidigare fått ALA belyses det sättet kommer sjuk vävnad att avge mer rött ljus är frisk vävnad. På så sätt kan man avgränsa tumören på ett sätt som inte är möjligt med blotta ögat. Självreglerande och intelligent ljusterapi En annan gynnsam egenskap hos PpIX är att det är fotokemiskt aktivt. Vid belysning med rött ljus (av samma färg som fluorescensljuset) kommer PpIX att reagera med syret i cellerna och olika typer av fria radikaler. Dessa fria radikaler är starkt reaktiva och förstör i princip det första de stöter på. Detta sker vanligtvis inom den cell där de skapades, och vid tillräcklig hög koncentration kommer cellen att dödas. Återigen utnyttjar man alltså att det finns en större andel PpIX i cancercellerna, som därigenom kommer att lida större skada av ljuset än de intilliggande, friska cellerna. I den här processen bryts även PpIX ner, samtidigt som syret återgår till vanligt ofarligt syre. Hela processen blir därmed också självreglerande. Metoden heter fotodynamisk terapi (PDT eng. Photodynamic therapy) och har tre kritiska faktorer: halten av PpIX, syresättningen i tumören och mängden behandlingsljus. Metodens för- och nackdelar PDT kan med fördel användas på områden där det är viktigt att inte skada frisk vävnad av kosmetiska och medicinska skäl, till exempel i ansiktet eller på genitalierna. Metoden har ett snabbt läkningsförlopp (några veckor), och det går inte att överbehandla (som i fallet med behandling med radioaktiva preparat) utan behandlingen kan upprepas så många gånger man behöver. Patienten kan enkelt ges ALA antingen oralt (utblandat i juice), intravenöst eller utblandat i en kräm som smörjs in direkt på tumörområdet. Jämfört med traditionella cancerbehandlingar som kirurgi, radioaktiv strålning eller cellgifter orsakar metoden väsentligt mindre obehag för patienten. Även för personalen är metoden relativt okomplicerad och kräver bara ögonskydd. Den här typen av behandling sker regelbundet på ett flertal sjukhus i Sverige idag. Metoden orsakar en lätt till måttlig smärta under de 5 till 10 minuter själva ljusbehandlingen tar, men det kan enkelt mildras genom att badda området med lite kallt vatten. En större nackdel är då behandlingsljusets begränsade inträngning i vävnad. För det röda behandlingsljuset räknar man ett effektivt behandlingsdjup på cirka 3 millimeter i vävnad. För det blåa detektionsljuset är samma siffra bara några tusendels millimeter! Detta begränsar användningsområdena för PDT till tunna och ytliga tumörer. Det kan även vara olämpligt att behandla vävnad som har naturligt hög produktion av hemoglobin som till exempel benmärg, lever och mag-tarmkanalen. Interstitiell PDT enligt Lundamodellen Ett sätt att komma runt problemet med att man bara kan behandla ytliga tumörer, skulle kunna vara att leda behandlingsljuset in i tumören via en optisk fiber som sticks ner i tumören, så kallad interstitiell PDT. Då skulle man kunna behandla en volym på cirka tre millimeter i radie kring fiberspetsen. Genom att sedan flytta runt fibern eller använda sig av flera fibrer skulle man kunna behandla både tjocka tumörer och tumörer som inte ligger ytligt. Interstitiell PDT förekommer i enstaka fall vid ett fåtal sjukhus i världen. Vi har inom gruppen arbetat ett flertal år med att tillverka utrustning som bygger på att man använder sig av flera fibrer där man kan använda fibrerna för att ömsom behandla tumören och ömsom mäta ljuset från omgivande fibrer. På så sätt kan man ta hänsyn till om ljusflödet i tumören skulle ändras drastiskt på grund av till exempel en blödning och då korrigera behandlingstiden. Man kan även mäta syresättningen igenom tumören på liknande sätt. Syresättningen är ju en kritisk faktor i behandlingen: Ingen syresättning – inga syreradikaler – ingen behandling. Om man dessutom mäter fluorescensen från PpIX via fibrerna har man kontroll på de tre kritiska faktorerna i behandlingen: PpIX-halten, syresättningen och mängden behandlingsljus. Kommersiell vidareutveckling Lunds Universitets Utvecklingsbolag (LUAB) vände sig under hösten 2002 till Karolinska Innovations AB (KIAB) för att se om man kunde samarbeta runt den utvecklade teknologin. Resultatet blev att LUAB och KIAB tillsammans med oss forskare bildade SpectraCure AB. Genom företaget utvecklas behandlingsstrategier för patienter med vissa typer av cancersjukdomar. På sikt skulle denna typ av behandling kunna bidra till ökad effektivitet i sjukvården med färre behandlingar och samtidigt erbjuda en säker och kontrollerad behandling med interaktiv återkoppling för bl.a. ljusdos-beräkningar. För närvarande pågår de första, mellan SpectraCure och Lunds Universitet, gemensamma kliniska behandlingarna på Universitetssjukhuset i Lund.

  CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)