Molecular Genetic Alterations In Endometrial And Ovarian Cancers

Abstract: Popular Abstract in Swedish Svensk Sammanfattning Gen-förändringar i endometrie- och ovarial cancer: Endometriecancer (EC, cancer i livmoderslemhinnan) är den vanligaste gynekologiska cancerformen i västvärlden. Tumörutvecklingen kan associeras till en östrogen-inducerad stimulans av endometriets tillväxt i avsaknad av den differentierande effekten av progesteron. Den maligna cancern föregås i vissa fall av benigna förstadier, såsom hyperplasi eller komplex atypisk hyperplasi (CAH), vilket är vanligare hos yngre kvinnor i mindre avancerat sjukdomsstadie och med bättre prognos, liksom i tumörer av gynnsam histologisk typ och positiv progesteronreceptor-status. De distinkta molekylärgenetiska förändringar som kännetecknar utvecklingen av EC, med eller utan CAH, är däremot ofullständigt kända. Hereditär icke-polypös coloncancer orsakas av konstitutionella (germline) mutationer i DNA mismatch reparations (MMR) gener, och syndromet kännetecknas huvudsakligen av coloncancer men även av cancer i endometriet och ovarierna. Tumörvävnad från dessa patienter har karakteristiska förändringar i repetitiva DNA element (mikrosatellitinstabilitet, MSI). MSI kan även orsakas av somatiska MMR-gen mutationer i vissa sporadiska colontumörer, och en andel av sporadisk EC kännetecknas också MSI, dock utan påvisade mutationer i MMR-gener. Denna avhandling innefattar studier av ett histologiskt välkarakteriserat material av EC. Tumörer med/utan CAH har analyserats för mutationer i TP53, PTEN, KRAS, B-catenin, CDKN2A, BRCA1 och BRCA2 generna, liksom för DNA ploidi och MSI. Mutationer i PTEN, KRAS, B-catenin och TP53 identifierades i tumörer både med och utan associerad CAH. Mutationer i PTEN korrelerade med MSI och DNA-diploid, medan TP53 mutation var associerat med DNA-aneuploid. Två tredjedelar av detta EC material hade mutation i endera av de analyserade generna, men enbart ett fåtal tumörer hade mutation i mer än en gen, vilket talar för att EC utvecklas via olika genetiska samspel. Cirka 90% av EC diagnostiseras i stadium I eller II, och har en femårs-överlevnad av 85% respektive 70%. Behovet är stort av markörer för identifiering av en hög-risk grupp bland dessa patienter. I denna avhandling sågs en signifikant korrelation mellan förändringar i TP53 genen (mutation eller överuttryck av proteinprodukten) och ett flertal kända prognostiska faktorer, liksom till en sämre överlevnad, både hos patienter med tidigt och avancerat stadium av EC. DNA-aneuplodi var, emellertid, en ännu starkare markör för aggressiv sjukdom hos kvinnor med EC stadium I-II. Den starkaste riskfaktorn för utveckling av ovariecancer (OC) är en känd familje historia för OC eller bröstcancer. De flesta familjära fallen av OC är associerade med germline BRCA1 eller BRCA2 mutation, men frekvensen av dessa mutationer i OC ej selekterad för familjehistoria är dåligt utredd. Denna avhandling innefattar en pilotstudie av ett mindre antal OC, där en överraskande hög frekvens av BRCA-mutationer kunde identifieras, vilket har föranlett en utvidgad studie i ett populations baserat material. Tumörer med BRCA-mutation var uteslutande av histologisk serös/seropapillär typ, och en oväntad upptäckt var förekomsten av BRCA1 mutation i två fall av OC med metastasering till hjärnan.