Cell activation and nerve regeneration following peripheral nerve injury

University dissertation from Annika Widerberg, Department of Hand Surgery, Malmö University Hospital, SE-205 02 Malmö, Sweden

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bakgrund Varje nervskada, oavsett orsak, utgör ett stort problem för den drabbade individen och slutresultatet är i regel dåligt. Personerna som drabbas av nervskador är ofta i arbetsför ålder. Rehabilitering efter en nervskada medför vanligtvis lång sjukskrivning och ibland måste patienten skolas om till ett nytt yrke. Detta innebär stora kostnader för både individen och för samhället. Man kan därför vinna mycket på att förbättra slutresultatet hos dessa patienter. Nervskada - nervreparation Nervcellskropparna är belägna i ansamlingar (ganglier) i anslutning till ryggmärgen. Nervtrådarna (axonerna) löper som långa utskott från cellkropparna till olika muskler och hudområden. Efter en skada på en nervstam förloras den del av nervtråden som finns bortom skadan (mot periferin) medan dess bindvävshölje (nervskidan) finns kvar. Efter en avskärning av nervstammen med t ex en kniv kan nervskidan sys ihop, varefter de avskurna nervtrådarna i nervstammen försöker växa ut igen till muskler och hud. Nervtrådarna växer emellertid långsamt och de har svårt att hitta rätt. I allvarligare fall av nervskador där nervstammen slitits av och det uppstått ett ”gap” mellan den skadade nervstammens båda ändar kan det bli nödvändigt att utföra en nervtransplantation. Genom att skarva in delar från en annan mindre betydelsefull känselnerv, som ”offras”, kan man överbrygga gapet i nervstammen. Trots välutvecklad mikrokirurgisk teknik är utväxten av nervtrådar efter en nervtransplantation sämre än efter en skärskada där nervändarna sytts direkt mot varandra. Det skulle därför vara en fördel om man kunde utveckla icke-invasiva metoder att ”förbehandla” nervtransplantat så att utväxten av nervtrådar genom dessa stimulerades. Stimulering av utväxt Avhandlingen är inriktad på experimentella studier kring två icke-invasiva behandlingar som kan påverka perifera nervsystemet. Särskilt undersöks om dessa behandlingar kan påverka kapaciteten hos nervceller och deras nervtrådar att återutväxa efter en nervskada. Det är känt att nervtrådars utväxt kan stimuleras om nervstammen tidigare utsatts för en skada eller annan manipulering. Detta fenomen kallas för konditioneringseffekt. Effekten kan dels bero på att nervstammens stödjeceller stimuleras, dels att nervcellerna ställer om sin ämnesomsättning och är ”beredda” på reparation när nervstammen skadas på nytt. Vid den ena typen av behandling anlades ett tryck med en blodtrycksmanschett (tourniquet) runt ena bakbenet på en råtta. Blodtrycksmanschetter används rutinmässigt vid operationer i ”blodtomt fält” för att undvika störande blödning under operationen. Trycket från manschetten stoppar inte bara blodflödet i blodkärlen utan påverkar även muskelvävnad och nervstammar i extremiteten. Vid den andra typen av behandling exponerades nerverna i råttans bakben för vibration (som vid användning av handhållna vibrerande verktyg). Genom behandling med ett högt tryck (200-300 mmHg), eller vibrationsexposition av bakbenet, kunde utväxten av nervtrådar påskyndas i råttans ischiasnerv efter en tillfogad nervskada (lokal klämskada). Effekten var särskilt tydlig när en del av en nerv som på detta sätt behandlats med tryck användes som ett nervtransplantat för att överbrygga en skada, ett gap, i en för övrigt obehandlad nerv. Vad händer i nervstammarna efter stimulering? Tryck med en blodtrycksmanschett, även vid lägre trycknivåer än de som stimulerade nervtrådarnas utväxt (150-300 mmHg), aktiverade nervtrådarnas stödjeceller (Schwannceller) så att dessa delade sig (cellproliferation). Stödjecellerna började också uttrycka så kallade p75 receptorer för nervtillväxtfaktorer som ett tecken på aktivering efter kompression. Vad händer i nervcellskropparna? Nervcellskropparna aktiverades av tryckbehandling genom att dessa började producera en neuropeptid, CPON, vilket är en substans som produceras av nervcellkroppar efter t ex nervavskärning. Produktionen av CPON var dock övergående och inte lika riklig som efter en avskärningsskada men tydde ändå på en aktivering. Stimulering eller skada? De använda metoderna att stimulera en nerv kan, sett ur en annan synvinkel, också betraktas som potentiellt skadliga. Att stimulering leder till att nervtrådarna börjar växa tidigare efter en skada eller nervtransplantation kan tolkas som ett tecken på tidig nervskada. Exponeringstid, tryck- och vibrationsnivåer är sannolikt avgörande för graden av skada. Den potentiellt skadliga konditioneringseffekten av vibration kunde blockeras om en nervstam i en vibrerad extremitet samtidigt behandlades med ett läkemedel, en kalciumkanalblockerare (D600). Sammanfattning Exponering för vibration eller lokalt tryck med en blodtrycksmanschett runt en extremitet ökade nervtrådarnas kapacitet att återutväxa (regenerationsförmåga) efter en nervskada. Behandlingarna ledde till att nervcellskropparna och nervens stödjeceller aktiverades. Troligtvis är en sådan aktivering nödvändig för att uppnå en ökad regenerationsförmåga. I vissa situationer skulle man kunna utnyttja denna effekt för att förbättra operationsresultatet efter en nervskada. Om man å andra sidan betraktar aktiveringen som en skada, framstår det som viktigt att begränsa exponeringen av tryck och vibration. I synnerhet i samband med operationer i blodtomt fält bör man noggrant kontrollera och minimera både trycknivå och behandlingstid för att inte skada nerver och muskler under blodtrycksmanschetten. Om behandling med D600 kan förebygga nervskador som orsakas av t ex vibrationsexposition, eller kompression kvarstår att utreda.

  CLICK HERE TO DOWNLOAD THE WHOLE DISSERTATION. (in PDF format)