Modern Staging in Primary Breast Cancer-aspects of micrometastatic disease in bone marrow and molecular profiles in lymph node metastases

Abstract: Popular Abstract in Swedish Bröstcancer är den vanligaste cancerdiagnosen hos svenska kvinnor, ca 8000 tumörer diagnosticeras årligen. Vid rekommendation om behandling till patienter med nyupptäckt bröstcancer utgår man från ett antal prognostiska (risk för återfall och död utan behandling) och prediktiva (risk för återfall och död med specifik behandling) faktorer. Ålder, tumörstorlek, cancercellens grad av avvikelse från den normala bröstcellen, och spridning till lokala lymfkörtlar utgör tillsammans med mikroskopisk analys av tumörens enskilda uttryck av biomarkörer (östrogen- och progesteronreceptorer, proliferationsmarkör Ki67 och tillväxtproteinet HER2) sådana faktorer. Sjukdomen är förknippad med god prognos, den totala femårsöverlevnaden är ca 90 %, men med kunskap om cancercellens utveckling och vilka molekylära processer som föregår återfall i sjukdomen, kan identifiering av patienter vilka har nytta av behandling ytterliggare förbättras. Idag får många patienter kanske överbehandling, de skulle inte komma att drabbas av återfall i sjukdomen, medan andra får återfall trots behandling. Vi undersökte om förekomsten av enstaka tumörceller i benmärg hos patienter med nydiagnosticerad bröstcancer kunde skilja ut patienter med sämre prognos än de som inte hade tumörceller i benmärgen. Den tidiga spridningen av tumörceller går inte att se genom någon idag känd diagnostisk metod, t ex på röntgenbilder. Det har föreslagits att dessa spridda tumörceller vilar i benmärg, som skulle fungera som en reservoar. Genom analys av benmärgsbiopsi för identifiering av förmodade tumörceller, har man i studier funnit att förekomst av dessa celler identifierar patienter mer benägna att få återfall. Vår undersökning av ca 500 patienter påvisade ingen prognostisk information av förekomsten av tumörceller i benmärg hos patienter som genomgick benmärgsbiopsi i samband med operation av bröstcancer. Metoden för provtagning kan vara smärtsam för patienterna, förenad med vissa risker och analysmetoden för identifiering av tumörceller har inte helt säkert fastställts. Utifrån detta kan man sammanfatta att det är för tidigt att använda benmärgsbiopsi för prognostisk information i kliniskt arbete. Pågående studier där man letar efter cirkulerande tumörceller i blod och relaterar till prognos och behandlingseffekt kan sannolikt bidra till mer kunskap om dessa enstaka spridda tumörcellers betydelse, till mindre obehag för patienterna då det är ett blodprov som analyseras. Analys av genuttryck i bröstcancerceller har visat att klassificering av tumörer utifrån en kombination av biomarköruttryck kan bidra med prognostisk information utöver den man idag erhåller från analys av dessa biomarkörer vid separat analys. Nyligen rekommenderade en högt ansedd expertgrupp vilka biomarkörer i kombination som hade bäst vetenskapligt stöd, denna följer vi i de i avhandlingen ingående studierna - St Gallens molekylära subtyp klassificering. En av de enskilt starkaste prognostiska faktorerna är förekomst av spridning av tumörceller till armhålans lymfkörtlar, finns det tumörväxt (lymfkörtelmetastaser) i dessa vid den primära kirurgin opereras lymfkörtlarna i armhålan bort samtidigt med brösttumören. Sjukdomen ses då fortfarande som botad men med högre risk för återfall och död i bröstcancersjukdomen. Vi analyserade uttryck av biomarkörer i tumörceller från primärtumörer och tumörceller från samtidiga lymfkörtelmetastaser hos samma patient med primär bröstcancer, i syfte att identifiera eventuella skillnader och relatera detta till prognos. Vi fann hög samstämmighet vid analys av enskilda biomarkörer mellan primärtumör och lymfkörtelmetastas men vid analys av en kombination av biomarkörer enligt St Gallens molekylära subtyp klassificering, visade sig enskilda patienter bli klassificerade till olika molekylära subtyper i primärtumör och lymfkörtelmetastas. Resultaten av bytet av molekylär subtyp tyder på att uttrycket i lymfkörteln, och inte i primärtumören, kan bära på prognostisk information. Rekommendation om behandling baserat på lymfkörtelns molekylära subtyp klassificering skulle innebära tillägg av kemoterapi utöver endokrin behandling. Vi identifierade också en grupp av patienter som det gick mycket bra för, som kanske inte skulle ha nytta av tilläggsbehandling, trots förekomst av riskfaktorer, vars tumörer diagnosticerats inom ramen för hälsokontroller med mammografi (screening), där den molekylära subtypen i lymfkörtelmetastasen gav prognostisk information. Det är få patienter och resultaten behöver bekräftas i större studier för att avgöra om man i framtiden bör analysera biomarköruttryck i lymfkörteln för prognostisk information. Återfall, fjärrmetastaser, kan uppkomma till följd av spridning av cancerceller från den primära tumören genom bildandet av nya tumörer i andra organ i kroppen. Dessa kan vid bröstcancer uppkomma flera år efter det primära insjuknandet trots att inga tecken på spridd sjukdom fanns från början. Återfall verkar vara en ”gömd” process i kroppen om vilken vi vet väldigt lite. Traditionellt har man utgått från antagandet att metastasers uppkomst är en stegvis process där primärtumören sprider cancerceller till andra delar av kroppen där de bildar metastaser, att identifiera primärtumören tidigt innan dessa celler sprids har således blivit viktigt. Behandling har rekommenderats utifrån primärtumörens uttryck av prognostiska och prediktiva biomarkörer då man utgått från att dessa varit desamma som i metastaserna vid spridd sjukdom. På senare tid har denna teori ifrågasatts och man beskriver nu en parallell process där tumörceller tidigt, innan tumören är upptäckt, sprids via blodbanan och lymfsystemet ut i kroppen. De flesta av dessa spridda celler överlever inte men i en del fall utvecklas tumörcellen i andra organ och bildar då en metastas. Detta skulle betyda att de spridda omogna tumörcellerna genomgår en omvandling i andra organ och kanske uttrycker andra prognostiska och prediktiva biomarkörer vilket i sin tur skulle medföra att annan behandling skulle kunna vara aktuell vid lymfkörtelpositivsjukdom, eller vid senare uppkomna återfall av sjukdomen. Skillnader i biomarköruttryck mellan brösttumören och, hos samma patient, senare uppkommet återfall i sjukdomen har påvisats i tidigare studier. Vi kunde också identifiera förändrad biologi då vi jämförde uttryck av enskilda biomarkörer mellan brösttumör och återfall i form av fjärrmetastas till lunga, lever, skelett och lokalt i bröstområdet. Patienter med återfall i bröstcancersjukdomen kan ha mer nytta av behandling som är rekommenderad utifrån analys av vävnadsprov från återfallet, än uttrycket av biomarkörer i brösttumören, för sjukdomskontroll. Rekommendation om vävnadsprovtagning från återfall är inkluderat i de Nationella riktlinjerna för behandling av bröstcancer sedan 2012.