Interstitial laser thermotherapy (ILT) of an adenocarcinoma implanted into rat liver - methodology and effects

Abstract: Popular Abstract in Swedish Cancer i levern kan vara av två typer - antingen kan den ha sitt ursprung från levern och kallas primär levercancer eller också är den en spridning av tumör till levern från en annan plats i kroppen, s k dottersvulst eller metastas. Idag är kirurgi av tumörer i levern förstahandsbehandling, men tyvärr är det bara 1/10 patienter som har tumör i levern som kan bli aktuella för kirurgisk behandling, s k resektion. Orsaken till att man inte kan operera kan vara att tumören är för stor, att den har spridit sig utanför levern eller att den är olämpligt lokaliserad men hänsyn till blodkärl etc. Patienter som inte kan bli aktuella för kirurgi kan få behandling med cellgifter eller lokalt verkande behandlingar mot cancern. Vid alla typer av tumörkirurgi föreligger en risk att tumören sprider sig vid ingreppet antingen lokalt eller till andra organ. Man vet också att det kirurgiska ingreppet påverkar kroppen på olika sätt, t.ex. medför en nedsättning av det kroppsegna immunförsvaret. Allt sammantaget kan det bli en ökad risk för återfall av cancern antingen lokalt eller som en spridning till andra delar av kroppen. Ett mål i tumörbehandlingen har varit att kunna kombinera olika behandlingsmetoder för att effektivisera boten eller att lindra sjukdomen. De metoder som hittills använts har varit att behandla tumören med cellgift, med värme eller kyla eller medel som åstadkommer en lokal undergång av tumören. Sedan 1983 har man behandlat tumörer lokalt med värme och funnit att man kan få en god lokal effekt. Det finns idag olika metoder att förmedla värme in i tumörvävnaden t.ex. via mikrovågor, radiovågor, ultraljud eller laserljus med en bestämd våglängd. Laserljus omvandlas till värme när det når vävnaden och kan då verka på tumören. Det är lätt att styra behandlingen med laser och hålla en jämn temperatur som är på en nivå som man vet påverkar tumörvävnaden så att den dör. Det är också viktigt att man vet hur stort område som skall behandlas för att man skall kunna planera behandlingen, utvärdera den och konstatera att målet med den är uppnått. Syftet med föreliggande avhandling var att studera om man med laserljus kan värma tumörer så att man kan behandla dem lika bra som med kirurgi. Om så var fallet, undersöka om värmebehandlingen stimulerar kroppens immunförsvar mot tumören och i så fall vilka möjliga mekanismer som ligger bakom detta. Dessutom har syftet varit att ta fram en metod för att planera och utvärdera behandlingseffekten av laser även när det gäller större tumörer. De experimentella försöken är gjorda på fantommaterial (kalvmuskel) i delarbete I och på djurmodell där vi har planterat in en tumör i levern på råtta i delarbete II-V. I det första delarbetet undersökte vi i en experimentell modell om man med hjälp av datasimulering kunde förbättra behandlingen med laser genom att mäta temperatur- distributionen i det laserbehandlade området och därigenom få en möjlighet att placera laserfibrerna, som förmedlar ljuset, på ett sådant sätt att man behandlar hela tumören optimalt. Vi undersökte också om man kan behandla med mer en fiber samtidigt och ändå behålla en stabil behandlingstemperatur. Resultatet visade att man väl kan behandla med flera laserfibrer samtidigt och ändå behålla en stabil temperatur. Datasimuleringen visade att detta kan bli ett viktigt instrument för att placera laserfibrerna på bästa sätt så att en bra behandling av tumören blir möjlig. I delarbete II undersökte vi i vår djurmodell, om man kan förstärka effekten av laser- behandlingen genom att kombinera denna med medel som påverkar kroppens immunförsvar. Medlet vi använde heter Linomide och har visat sig ha egenskaper som påverkar immunförsvaret och indirekt har effekt på tumörens tillväxt. Resultaten visade att Linomide minskade tumörens tillväxt både när man gav det ensamt och i kombination med laserbehandling. Dessutom fann vi att tumören hade mindre tendens till spridning om man kombinerade Linomide och laser. Den effekt som Linomide gav berodde sannolikt på att bildningen av blodkärl runt tumören hämmades och inte på en immunologisk effekt. I delarbete III jämförde vi laserbehandling av tumör i levern med kirurgi där vi tog bort tumören genom skära bort den s k resektionen. I vår djurmodell fann vi att laser- behandling var effektivare än kirurgi av tumören i vår djurmodell. Resultaten visade att spridningen av tumören var mindre efter laserbehandling än vid kirurgi. Detta talar starkt för att värmebehandlingen med laser kan framkalla ett positivt immunologiskt svar mot tumören. I delarbete IV ville vi undersöka om laserbehandling kunde påverka ett speciellt äggviteämne i tumörcellerna som heter heat shock protein 70 (HSP70). Detta äggviteämne har visat sig spela en viktig roll när det gäller att presentera delar av den sönderfallande tumörcellen för kroppens vita blodkroppar som i sin tur kan angripa tumörceller. Man såg efter laserbehandling att HSP70 aktiverades och ökade i mängd i tumörcellerna och att de vita blodkropparna "plockade upp" detta. Detta tyder på att HSP70 kan spela en viktig roll i presentationen av de s k antigener (för kroppen främmande ämnen) som frisläpps när tumören dör och som utgör ett ökat immunogent stimulus. I det sista arbetet, nummer V, testade vi om något immunologiskt svar fanns genom att plantera in en ny tumör i levern efter behandling av den första tumören 2, 5 eller 10 veckor efter att den första tumören antingen hade behandlats med laser, resektion av den tumörbärande leverloben, resektion av normal leverlob eller laserbehandling av normal lever. Vi fann att den nya tumören var borta efter att den första tumören hade blivit laserbehandlad, samtidigt som vi inte kunde se någon påtaglig spridning av tumören utanför levern. Detta skall jämföras med den kraftiga tumörtillväxt och tumörspridning som sågs i de andra grupperna. När vi undersökte förekomsten av vita blodkroppar i området för den andra implanterade tumören fann vi ett ökat antal i de djur som hade fått laserbehandling av den första tumören. Dessa fynd visar att man genom laserbehandling av tumör implanterad i levern i vår djurmodell kan åstadkomma immunisering mot tumör. Detta kan liknas vid en typ av vaccinering. Sammanfattningsvis kan dessa arbeten visa att värme mot tumör kan vara lokalt effektiv med möjligheter till god planering av behandling. Vidare kan de immunologiska effekterna vid laserbehandling medföra att man kan få en vaccinationseffekt mot den aktuella tumören och att laserbehandling bör kunna ersätta kirurgisk behandling för många patienter.